[药辅法规]日本药用制剂辅料的管理

摘译自日本《医药品制造指针》2001版（药事审查研究会制定）
一、    药用制剂辅料（日文汉字：医药品添加物）概要
1、药用制剂辅料的定义
   在药品制剂成型时，以保持稳定性、安全性或均质性，或为适应制剂的特性以促进溶解、缓释等为目的而添加的物质称之为药用制剂辅料。
日本药局方制剂总则的制剂通则（3）项中有如下规定：“制剂时，除特别规定的物质外，为确保制剂保存过程中的性状及品质以及提高制剂的应用性，还可根据需要适当添加赋形剂、稳定剂、防腐剂、缓冲液、矫味剂、助悬剂、乳化剂、芳香剂、助溶剂、着色剂、粘稠剂等辅料。但这些辅料不得影响制剂的剂量，或影响制剂的疗效及制剂的检验。”
就是要求添加辅料制得的制剂即使稳定性和溶解性良好，但若有导致药效不能充分发挥、或影响其安全性、或影响医药品的质量判断的情况时，仍不得使用这种辅料。根据这种观点，对于药用制剂辅料的评价，除辅料自身成分的特性外，还应当包括对添加了该辅料的制剂的整体性的评价。
2、《医药品添加物事典》（药用制剂辅料手册）
《医药品添加物事典》中收载了已有作为辅料使用先例，并已确认了其用途、用量等的药用制剂辅料的成分名，项下记载的内容在已获批准的药品中已经批准过。 
二、制造（进口）医药品批准申请的注意事项
1、添加的辅料系有效成分时
一般来说，若是因制剂技术上的需要而添加的成分作为辅料管理，若出于药理作用的需要而添加的成分则作为有效成分管理。在前一种情况（因制剂技术的需要）时，虽然辅料本身也具有药效活性，但只要使用量未达到该成分显示出药效的剂量时，仍作为辅料管理。虽然只能根据各种具体情况来判断，但当辅料的用量与药用量相近（日用量为日常用量下限的1/5以内为标准）时，作为有效成分管理。（出处：H 11.4.8医药审666——文件名）
另外，以有效成分作为辅料使用时，销售时不得暗示性标示这种成分的效果。
2、添加的辅料无使用先例时
关于辅料，必须对其在医药品中是否曾有过使用先例等内容进行调查，以充分明确其安全性。《医药品添加物事典》对判断辅料是否有使用先例，具有重要的参考价值。《医药品添加物事典》中未收载者，由申请者进行调查。即使是相同的物质，常有以别名使用的情况，因此应先调查其是否作为别名被收载之后，与药品管理机构进行具体商谈。添加无使用先例的辅料、即使有使用先例但给药途径不同或使用量超过先例的用量时的辅料的申请，参考第三项“添加新辅料的管理”。
3、对给药途径、剂型等有使用限制的辅料
3.1依地酸（EDTA）盐
3.1.1注射剂  除依地酸钙二钠及依地酸钠外，原则上不得使用。但对于不会长期连续使用的品种（如碘造影剂），需提供如下的资料，根据其结果予以处理。
A、与安全性有关的资料
B、有关使用该辅料的必要性的资料
3.1.2口服制剂：除依地酸钙二钠以外，不使用为宜。
3.1.3外用剂型（不包括以提高吸收为目的的坐剂）：可以添加使用。
3.2聚乙烯吡咯烷酮（PVP）
3.2.1注射剂（肌肉注射、皮下注射、静脉注射） 不得使用。
3.2.2口服剂、滴眼剂 可以使用。
3.3五氯苯酚（PCP）口服制剂、外用制剂 不得使用。
3.4硫脲 口服制剂、外用制剂、注射剂 不得使用。
3.5汞化合物
3.5.1氯化氨基汞 不得使用。
3.5.2其他的汞化合物 口服制剂、注射剂 不得使用。
外用制剂 除因制剂和安全性方面要求而必需，并有充足的理由不能用其他保存剂替的，原则上不得使用。
3.6氯仿（S51.5.31    药发510）
除不会直接用于人体的诊断用药品等以外，不得使用。
4、用于药品的焦油色素
药品中使用的焦油色素，按厚生省公告的可用于药品等中的焦油色素的规定执行。（S 41.8.31 省令30，即日本厚生省令、公告）
若药品成品的颜色是明确的，则不必标明是使用了该省令附表中收载的何种色素，可按下面记载例标示。
[申请书记载例]
“厚生省令规定之可用于医药品的焦油色素  附表（1）”
但必须在申请书的“规格及检验方法”栏中明确标示该成品的色调。此外，《食品添加剂公定书》中也收载有食用色素，其中部分是与可用于药品的焦油色素相同的，但即使是使用《食品添加剂公定书》中的色素，其规格也应符合省令的规定，并按上例在申请书的成分分量栏中标明规格。
注射剂中添加色素时，必须说明添加理由，仅以着色为目的时不得添加。
5、药品中使用的香料
添加使用量在总重量的0.1%以下时，只需标明成分名为“香料”、使用量为“微量”即可，也不必明确规格和检验方法。关于“香料”，也有标明香型——例如“香料（玫瑰香型）”的情况，但仅记为“香料”也可。
当添加使用量超过总重量的0.1%时，除明确标明“成分名”和“用量”外，需同时明确规格与检验方法。（H 12.2.8  医药审39）
6、预混辅料的管理
预混辅料有时对生产作业或防止微生物污染等更为有利，若所用成分的规格、配合比例明确，且能确认其质量（检验方法，定量指标等），在批准申请时也可允许使用。 
当预混香料的使用量在总量的0.5%以下，且该香料中所含的非《日本药局方》和《医药品添加物规格》收载品的其他成分的含量在总量的0.1%以下时，只要在规格、检验方法中明确标示出成分名称、配合比例，也可使用。（H 11.4.8 医药审 39）
三、添加新辅料的管理
1、使用新辅料的制剂的批准申请的具体管理（新辅料的申请手续）
在药品中无使用先例，或虽有使用先例但给药途径不同、使用量增大的辅料，作为新辅料管理，批准审查时须对该新辅料的品质、安全性等进行审查。（H 11.4.8  医药发481）
申请含有新辅料的医药品时，需提交有关该辅料的起源、开发情况综述、国外使用状况等资料，有关理化性质、规格及检验方法等资料，有关稳定性的资料，有关毒性的资料。(H 11.4.8  医药审666)
地方批准的品种也需由各地政府与当局（国家）协商，进行同样的审查。另外，现阶段不开展对药用制剂辅料本身的事前评价。也即是说，新辅料的审议，是在新辅料实际用于医药品中时，连同该新辅料对医药品的有效性、安全性及品质的影响在内一同评价审查，不接受仅为单独获得新辅料的批准而提出的申请。
注意事项：具体管理方法如下：
（1）作为内服、外用添加的辅料，即使有用于食品、化妆品的先例，但若无用于医药品的先例，则仍作为新辅料管理。
（2）在外国有使用的情况，但国内无使用者，作为新辅料管理。
（3）不符合《日本药局方》的医药品用塑料容器检验标准的新材料制成的容器，作为新辅料管理。
（4）添加有新辅料的药品在申请时，需在备考栏内注明“含有新辅料”。
2、附件资料
申请时，原则上要求提供下列的有关新辅料的资料。（H 11.4.8  医药审666）
有关起源及研发经历（情况）、国外使用状况等的资料；
物理化学性质及规格、检验方法等的资料；
有关稳定性的资料；
有关毒性的资料。
（1）于辅料的资料，现在虽然并不要求公司全部都进行试验，但需尽可能收集和提供有关该辅料的情报资料（包括国外的文献、综述等）。
（2）关稳定性的资料，若有合理的理由，也可以用表明该辅料在（添加了该辅料的）制剂中的稳定性的资料替代（不一定非用辅料本身的稳定性资料）。
（3）关于毒性资料，若系可信任的实验结果，可使用已公开发表的文献。
（4）关于毒性资料，原则上要求提供一次给药毒性、反复多次给药毒性、生殖毒性、遗传毒性的资料，但若有正当的理由，部分资料可以省略。
（5）据所申请医药品的性质，需准备“被认为对评价该辅料的安全性有用的资料”。例如：外用的新辅料，除上述资料（经皮给药）外，还需有关局部刺激的资料（皮肤一次给药刺激、累积给药刺激、眼粘膜刺激、国内进行的人结核菌素（皮肤）粘贴试验）。
（6）若是新的安全性试验，应符合GLP要求。
3、资料的总结方法
（1）个别审议品种概要表
（2）含有该辅料的制品的批准申请书（复印）
（3）概要（有关新辅料的概要）
对研发过程（添加的理由、取得的效果）、规格、稳定性、安全性等分别记叙。
（4）资料目录（有关新辅料的资料一览表）
（5）资料（有关新辅料的资料）
上述（1）~（5）的资料的分数根据审查中心的指示确定。
最终审查结束后，提供1部（由试验实施者签名的）原件汇总资料，其中包括在审查过程中要求追加的答复书及资料。
（注：新药、含有新辅料的药品由厚生省审批，其他已有上市产品的生产由各都道府县卫生管理部门审批）

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