[药辅法规]中国药用辅料管理策略

 
David R. Schoneker
    中国已经成为药用辅料重要的供应国，因此中国必须保证其它国家使用辅料的安全性。中国食品药品监督管理局（SFDA）计划修改辅料法规以保护国内外的客户。SFDA开始和国际贸易组织如国际药用辅料协会IPEC接触，关注行业的发展。作者论述了SFDA、IPEC以及其它国际组织之间的联系、SFDA从国际组织那里所学到的知识经验以及SFDA将可能会怎样调整相关的法规。
随着中国在全球医药市场上作用的增加，中国食品药品监督管理局（SFDA）和很多中国制药行业以及辅料生产企业开始和国际竞争对手在辅料问题上开始交流合作。使药用辅料的整个供应链符合GMP生产管理规范，较好地掌握国际规范和药典对辅料的规定是药用辅料质量安全有保证的重要因素。最近被污染的丙三醇的产品以及其它产于中国的产品所造成的惨剧更加说明保证辅料安全的重要性。
    中国提出辅料生产厂和使用者需要具备批准证书
在过去的两年，中国颁布了关于辅料生产、进口和使用的相关规定。过去，中国政府要求在中国生产和使用的辅料需要有相关许可证。然而，最近提出的注册法规的改变可能较大程度影响国产辅料在国内外的使用。
    SFDA在2005年6月21日颁布新的“药品辅料注册申请材料要求”。该法规包含了辅料注册多种规定，包括对进口辅料的规定。2005年12月，SFDA修改了该法规，提出了一套对于在中国上市销售辅料的规定。法规中指出：对于国产辅料，将会建立新的GMP生产质量管理规范和生产规定；对于进口辅料，需要获得进口许可证。辅料生产厂需要提供很多关于辅料生产的详细的信息，以及证明该辅料的使用是安全的。该法规适用于新辅料以及已经在中国使用多年的药典有收载的辅料。中国新提出的法规所要求提供的信息和数据大大超过了以往所规定的程度。该法规所要求提供的信息也超过其它辅料主要上市销售国家对于辅料的规定，尤其是药典收载的辅料。新法规将要求制药企业在中国生产药品时，提供处方中所使用的每种辅料许可证的复印件，来支持使用这些辅料的安全性。
     新提出的法规对于进口辅料和国产辅料的规定相似。国内的辅料制造厂必须符合比以前更高的质量要求和GMP标准，并且需向SFDA提供更多关于产品和生产的信息。辅料生产企业除了需要在SFDA注册所要销售的辅料以外，还要定期接受GMP规范的审查。法规对中国国内辅料生产企业的规定将会在很大程度上影响国产辅料的可用性和价格。此外，提出实行进口注册证可能会大大增加想要出在中国上市销售的进口辅料的成本。进口注册证的要求可能使一些企业由于成本和知识产权问题，停止向中国市场供应进口辅料。
     对于进口辅料需要进行注册的规定和对国产辅料有些不同，其中包括了很多使国外辅料公司难以满足的要求。 
     过去，中国对辅料的规定与对药品和活性成分的规定是一样的。国内实行许可证的规定对辅料有些不协调。SFDA提出将辅料法规单独进行规范以利于对国产辅料和进口辅料的质量管理。此次提出辅料的新规定旨在提高辅料的质量、减小安全隐患、使SFDA的法规达到国际标准。在辅料法规的不断完善过程中，SFDA提出辅料法规要以药品法规为基础。然而，这次提出的法规没有认识到在代表性的国际法规要求中辅料、原料药和药品制剂之间的区别。 
     美国国际药用辅料协会是药品和辅料生产商的贸易协会。该协会发起一个涉及需要向SFDA申请许可证的辅料生产企业和使用企业之间的行业联盟，使企业明确要得到中国的进口许可证所需的要求，并帮助SFDA达到提高辅料质量和安全的目标。美国国际药用辅料协会的代表参加了SFDA的会议，讨论了美国、欧洲、日本和中国刚提出的辅料法规之间的区别。由国际辅料协会发起的联盟要求对SFDA所提出的法规进行修改，以便使该法规与国际标准和要求保持一致。国际辅料协会联盟（IPEC联盟）包括美国IPEC、欧洲IPEC和日本辅料协会。
许可证法规的现状
      IPEC联盟以及美国商业部在2006年3月召开的中美商贸联委会会议上表达了行业对于SFDA的关注。本次会议和接下来的2006年8月的几次会议迈出了一个针对辅料规范比较有利的一步。IPEC联盟和其它与会者向SFDA提供了美国、欧洲和日本有关辅料法规的信息，并且指出了SFDA提出的法规中已经被确认了的问题，这些问题可能会在较大程度上影响想办理进口许可证的辅料生产企业，以及想在中国使用这些辅料的制药企业
      SFDA对与会者说：在大多数发达国家，辅料生产企业基本上通过有限的管理机构监督，但是中国政府必须对辅料的质量负责。SFDA 认为很多中国的制药企业没有适当的制度来很好的衡量辅料供应商资格和控制辅料质量。SFDA 认为政府必须介入以很好地保护中国的客户。为了完成这个目标，SFDA需要制定辅料许可证体系。
      另一方面，SFDA想以国际标准来起草法规，不想对进口辅料实施不切实际的法规。SFDA希望能够审查与国际管理机构在药品注册过程中所要求的相同类型的信息，用于建立辅料质量和安全。由于中国以外的管理机构不需要药典收载的辅料提供详细的信息，SFDA可能在新提出的法规中放宽这些辅料申请许可证的要求。
      SFDA和IPEC联盟同意在申请许可证时，需要提供详细的安全和生产信息，并认为该法规应该反映出在评估药典收载辅料和新辅料时的区别。 
      SFDA表明将会学习由IPEC联盟提供的辅料GMP规范和其它纲领，进一步修改自身的辅料法规。SFDA渴望学习其它国家的成功之处，并借鉴他国经验来发展中国的辅料法规。SFDA同时指出：虽然已经提出新的辅料法规，但是具体实施的日期还没有确定，在2008年以前完成的可能性不大。SFDA将会利用好这段时间仔细回顾和评估所提供给他们的资料和IPEC联盟代表们在会议期间的多次报告。
      2006年会议的一个结果是认识到了有必要在中国举行辅料会议，讨论如何全面规范辅料的使用。此类型的会议有利于SFDA和产业合作，共同解决注册要求的问题。在2007年，IPEC联盟继续帮助SFDA发展辅料法规，立足于科学，卓有成效，没有造成不适当的法规负担，从而可能引起某些辅料生产企业推出市场。
      IPEC-CCPIE辅料—控制策略会议
      150多人参加了2007年3月13、14日在北京举行的国际辅料控制策略会议。该会议由中国医药国际交流中心（CCPIE）、美国IPEC、欧洲IPEC和日本药用辅料理事会（JPEC）组织，并得到了中国外商投资企业协会药品研制和开发委员会（RDPAC）的帮助。该会议接触了至少30个中国省药监局的负责人和其它代表团，还有很多中国和国际辅料和药品生产企业。
     该会议旨在为辅料行业、SFDA和几个主要的药典提供机会来交流使用于药品中，并在中国和其它国家上市的辅料。
    在会议上发言的代表有：SFDA药品注册司司长张伟、中国药典副秘书长王平、欧洲药典主席Anges Artiges博士、日本药典标准司司长Kiyomi Ueno博士、美国药典总监Roger Williams博士、美国药典辅料主席Xatherine Sheehan博士。来自IPEC联盟中行业代表也发了言，讲述了在欧洲、日本和美国怎样评价药用辅料的安全性和控制其质量。四川省食品药品监督管理局的局长宋明祥总结了SFDA现今的辅料GMP规范以及中国行业协会有必要致力于提高辅料的质量。
     SFDA注册司司长张伟致开幕词，谈了SFDA在修改起草辅料法规时的方向。他对SFDA可能会如何规范辅料谈了自己的见解。
      在王伟的发言中，谈到很多已由IPEC提出的关于SFDA起草的法规的问题，他表示还会有变动的可能性。王先生介绍说对于药典收载的大多数辅料，可能不要求注册，对于预混合和共处理的辅料，建立和DMF类似的体系。然而他强调，对用于注射剂中的辅料由于其自身的高危险性，还是需要取得许可证。
     自从形成辅料法规的初稿以来，SFDA已经对其的观念已经发生了很大的变化。刚开始，大家认为SFDA会颁布一项法规，不仅会给产业带来巨大的困难，还会损害客户的利益。IPEC联盟和SFDA正在进行的对话对法规的发展起到了积极的影响。 
所有的发言人都从不同的角度论述了在各大销售市场上如何控制辅料。辅料会议对全球辅料规范做了重要的回顾。
      会后，张伟说SFDA重新起草辅料法规的时间将推迟到2008年，其中的一些改变将会基于一些对SFDA的建议。
       IPEC讨论了在中国辅料产业的形成，也正在加以研究。IPEC建议在中国组建一个类似其它国家IPEC团体的辅料组织。每个组织都是在重大的辅料会议之后形成的，并且很明显这样的组织将对制药产业、药典、管理机构和客户都有利。IPEC希望到2007年底在中国建立辅料的工作群体，并且从2007年3月开始继续和SFDA在辅料法规上进行沟通。
    SFDA 参观美国生产设施
    美国IPEC与美国贸易部邀请SFDA参观两家辅料生产企业和一家原料药生产企业。SFDA的代表在2007年4月9号到12号在去中美商贸联委会会议的过程中参观了上述企业。SFDA希望通过参观辅料和原料药生产企业，了解美国的辅料和原料生产企业是如何符合GMP管理规范的。SFDA同时还想了解美国对原料和辅料的质量是如何进行控制的。
SFDA的7位代表和美国商贸部的主人受到美国IPEC成员的邀请，参观了三个辅料生产企业。在4月9日，该团队参观了卡乐康在宾西法尼亚洲西点军校生产“欧巴代”的设施，还参观了FMC在特拉华Newark 生产“Avicel”的设施。第二天，该团队参观了Johnson&Johnson 在特拉华wilmington的工厂，该工厂是为自己企业的最终药品生产提供原料药。
这些参观收获颇丰，帮助SFDA、美国商贸部、美国制药和辅料企业之间建立了良好的对话沟通。SFDA的代表对以上企业的GMP管理规范的水平留下了深刻的印象。他们决定利用这些信息来改变将要在中国实施的辅料和原料药控制策略。
最近影响SFDA提高计划的事件
自从8月的会议以后，几件国际事件已经引起人们对产自中国的辅料、其它食品添加剂以及产品的高度关注。100多人由于服用了被中国产的丙三醇污染的药品而死于巴拿马，该丙三醇参杂了一种有毒的化学物质二已基丙二醇，该物质主要作为抗冻剂使用。美国不同的地区都发现了中国产的含有二已基丙二醇的牙膏。很多美国宠物由于食用了中国产的被三聚氰胺污染食品添加剂而死亡。很多其它的涉及中国产品的质量问题已经出现，并且引起了媒体的广泛报道。另外，发生了几起针对前SFDA官员的严重的腐败案件。几起指控最终执行了死刑。
这些事件对中国政府和SFDA产生很大的压力，需要尽快消灭贪污腐败，加强对食品药品，包括辅料和食品添加剂生产企业的监管力度。SFDA已采取了一些措施执行监督，但是问题的广泛性使SFDA在未来的几个月中需要花更多的资源去解决。这些问题将如何影响SFDA修改辅料法规的时限，如何影响SFDA的法规与国际机构的相关法规相接轨，还不是很清楚。
IPEC的未来
    IPEC将继续与SFDA紧密合作，帮助SFDA提高辅料控制体系，并且为国内和国际市场上的中国产品建立良好办法来保证辅料的安全和质量稳定可控。
     SFDA已邀请IPEC参加在2007年10月的SFDA内部培训计划。IPEC将会为SFDA的巡视员和评论员进行有关国际辅料控制策略、辅料GMPs和DMF系统的培训。IPEC在2007年10月29号对SFDA的人员展开一天的研讨会。
      IPEC希望在SFDA培训过程中宣布在中国成立IPEC辅料工作团体。该工作团体的作用是成为SFDA、国产辅料、进口辅料和制药产业之间有关辅料问题进行合作的焦点。
       美国IPEC同时帮助美国食品药品监督管理局建立提高辅料控制的体系，规范从中国和其它国家进口辅料。FDA成立了特遣部队来回应最近发生的惨剧，正在着手寻找出最好的方法防止类似惨剧的再次发生。FDA向美国IPEC寻求帮助，因为IPEC已经起草了很多辅料控制纲领如IPEC-药物质量组辅料GMP和稽查纲领、IPEC良好销售条例纲领、IPEC美国检验报告纲领、IPEC美国药用辅料重要变化纲领。
     美国IPEC最近致力于研究出一部辅料质量纲领，规范从生产企业到客户整个辅料供应链的过程。该纲领反应了国际上对辅料安全的关注。美国IPEC计划在2007年9月10、11日在管理食物会议上开始实施该纲领的第一阶段。
      最近的行业团体之间的合作如IPEC和SFDA以及FDA的合作通过提高药品安全和质量，将有效地控制辅料，有利于客户使用。此次合作和对话将保证新的法规要求是合理的，不会使该系统无附加值成本的增加，在没有为客户提高安全性的前提下不会增加药品价格。

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