制造方向

1.   促红细胞生成素是一种含有165个氨基酸的糖蛋白，分子量约为34000道尔顿。它是一种内源性蛋白质，参与红细胞的生成。它被用于治疗艾滋病患者慢性肾功能衰竭引起的贫血，也用于维持或提高人体内的红细胞水平。在其制备过程中，不能使用能使其变性的热量或酒精。

2.   总体方法如下：将高HLB表面活性剂聚氧-40硬脂酸酯缓慢分散到聚乙二醇400和丙二醇的混合物中。一旦它溶解，羟丙基纤维素作为稳定剂也被加入，它慢慢分散到上述混合物中。在上述溶剂混合物的一部分中制备含有磷脂和蛋白酶抑制剂的蛋白质物质的分离溶液。然后在室温下将溶液加入到PEG/PG混合物中。任何水的量都限制在多元醇溶剂的5%以内。当使用水溶液时，使用柠檬酸缓冲液将pH值维持在蛋白质最稳定的点上。对于促红细胞生成素，pH值可以调整到7.0至7.5与磷酸盐缓冲液。含水缓冲溶液的量仍然是亲水相的5%。在pH为7.0 ~ 7.5时，促红细胞生成素具有最大的稳定性。众所周知，在配制蛋白质时，配方的pH值应远离蛋白质的等电点，这样就不会使蛋白质从溶液中析出。分别将脂质溶剂的成分混合在一起。在温和和持续的搅拌下，多元醇溶液与脂质溶液分散。

3.   表面活性剂（聚氧-40硬脂酸酯）慢慢分散到聚乙二醇和丙二醇的混合物中，一旦溶解，然后加入少量羟丙基纤维素并分散到相同的混合物中。促红细胞生成素溶解在磷酸盐缓冲液/水/生理盐水中，与抑肽蛋白和二肉豆蔻酰磷脂

酰胆碱一起溶解。然后在室温下将水溶液加入聚乙二醇混合物中。溶液的pH值应调整为7.5以获得最大的稳定性。

4.   在一个单独的容器中，将所有类脂成分溶解在油酸中。缓慢添加胆固醇以达到更快的溶解。一旦两相都准备好了，脂质溶液缓慢地加入到多元醇溶液中，同时低速混合。由于混合会产生热量，最好将容器用冰夹住。一旦混合完成，就得到了透明的黄褐色预乳液。

5.   将预乳化溶液装入0号硬明胶胶囊中，用明胶溶液带封住胶囊。绑带有助于将胶囊包裹得更均匀。

6.   胶囊是涂以 10%羟丙基甲基纤维素溶液作为底漆。所需涂层量足以刚好用薄层聚合物涂层均匀覆盖胶囊。通常,体重增加了 3.5%到 4.5%的胶囊是一个很好的指示所需的金额作为底漆。

7.   一旦胶囊被涂上底涂层，就应用肠内涂层。为了肠内涂 层的目的，会使用不同的聚合物，如羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素等。

8.  阴离子基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，商用 Eudragit，也适合肠溶衣的聚合物的目的。该聚合物溶解 于乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇等有机溶剂中。也可以使 用两种溶剂的组合。所需的肠溶衣的解决方案是 5%到 6%的体重增加的胶囊胶囊的重量从原始申请前一个肠外套。

   典型肠溶包衣溶液配制为：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物10% w/w，邻苯二甲酸丁二乙酯（增塑剂）2% w/w，丙酮22% w/w，异丙醇66% w/w。

9.  将丙酮和异丙醇混合。慢慢加入聚合物与常数混合。聚合物溶解后，缓慢加入增塑剂，让其溶解。

   0号胶囊，前面提到的肠溶衣技术解决方案可以使用流化喷床。流化床喷雾机/干燥机操作使用以下参数。

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