自免明星靶点再掀热潮，国内药企加快进军步伐，冲击自身免疫领域重磅市场。

近期，鑫康合生物医药宣布，公司开发的XKH004完成治疗强直性脊柱炎（AS）的Ⅲ期临床研究首次分析，成功达到试验的临床终点。据官方消息表示，XKH004是一款IL-17A/F双靶点抑制剂，由丽珠医药和鑫康合生物合作研发。

值得关注的是，此次取得可观Ⅲ期临床研究结果的XKH004是国内目前研发进程最快的IL-17A/F双靶点抑制剂。IL-17作为自免赛道的“明星靶点”，在这一领域，领跑者无疑是诺华的司库奇尤单抗（Secukinumab，商品名：可善挺），该药是全球首个上市的IL-17A单抗药物。自获批以来，司库奇尤单抗的销售额也是一路上涨，2023 年全球销售额已经接近50亿美元，2024年这一数字还在快速增长。

业内观点认为，作为全球重磅药物集中地，自身免疫领域的治疗药物在现今不断涌现，持续发展壮大的重磅自免市场吸引来国内外药企更为广泛的关注。随着鑫康合XKH004取得Ⅲ期临床成功，如果最终成功获批，将成为国内第七款IL-17药物，也是第三款国产IL-17药物，其中不乏恒瑞、三生国健、智翔金泰等头部企业。同时，随着多款IL-17产品已经进入医保目录，价格“天花板”已经逐渐形成，这也将导致后来者将面对更多的市场“内卷”压力。

自免新药引关注

明星靶点再迎新成员

强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱、脊柱旁软组织及外周关节，可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直。这一疾病好发于青壮年人群，发病的高峰年龄在18~35岁。许多患者不仅饱受病痛折磨，结构损伤的不断进展还会导致脊柱功能丧失甚至残疾。如不及时治疗，患者的工作和生活能力可能受到极大影响，并严重降低患者的生活质量。

AS的传统一线治疗药物为非甾体类抗炎药（NSAIDs）。临床研究表明，使用NSAIDs单药治疗的早期活动性AS患者中，仅有约1/3实现临床缓解，且约有1/4患者可能经历无法耐受的不良反应。由于长期使用NSAIDs风险较高，指南仅推荐AS患者在需要控制症状时，按需使用NSAIDs治疗。目前对于NSAIDs能否控制AS影像学进展、预防结构损伤仍无定论，指南不推荐其用于控制AS结构进展。

事实上，尽管目前强直性脊柱炎的药物治疗有TNF-α抑制剂及IL-17A抗体等多个生物制剂在临床广泛使用，但依然存在着进一步提高疗效，扩大早期适应症，减缓病程及降低耐药复发等未被满足的临床需求空间。

XKH004是鑫康合生物开发的同时靶向IL-17A和IL-17F的IgG1型人源化单克隆抗体，通过阻断IL-17A/F与其受体的相互作用而抑制下游炎症信号通路，用于中重度斑块型银屑病、强直性脊柱炎等自身免疫相关的适应症。本次鑫康合生物医药与丽珠医药合作推出国内首创的XKH004完成治疗强直性脊柱炎（AS）的Ⅲ期临床研究首次分析，结果显示成功达到试验的临床终点。此次分析的Ⅲ期研究（CTR20232310），是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评价XKH004治疗中重度活动性强直性脊柱炎（AS）的疗效以及安全性，研究共入组323例中重度活动性强直性脊柱炎（AS）受试者。

根据临床试验结果，有效性方面，在入组的323例受试者中，经XKH004药物160mg每四周一次（Q4W）治疗的受试者第16周ASAS40应答率显著高于安慰剂组（45.5% XKH004 vs 19.4% PBO；P＜0.001），并且在接受过 TNFi 治疗的和未接受过TNFi治疗的患者亚组中的疗效趋势是一致的；关键次要终点指标第16周ASAS20应答率两组之间也具有显著差异（62.2% XKH004 vs 34.8% PBO；P＜0.001）；在第16周时其他次要疗效指标（如ASAS50、ASAS70、ASAS5/6、总背痛评分、炎症评分、hs-CRP、ESR、ASDAS-CRP、ASDAS-ESR等）治疗组也均显著优于安慰剂组。体现出中重度活动性强直性脊柱炎（AS）患者在接受 XKH004 治疗的后疾病活动度的改善方面取得了非常显著的疗效，且这一疗效不受患者既往治疗经历的限制。

2017年，鑫康合将XKH004以里程碑方式授权丽珠单抗生物技术有限公司开发，由鑫康合完成分子发现早期研究，丽珠生物获得本项目在全球范围内的开发、注册、生产、销售和分许可的独占性权益。此外，由鑫康合合作伙伴丽珠生物实施的XKH004和司库奇尤单抗“头对头”的银屑病III期临床研究也正在顺利进行中，预计2025年进行疗效和安全性统计分析。

国内在IL-17A细分赛道布局的企业不在少数，早在今年八月，恒瑞的夫那奇珠单抗和智翔金泰的赛立奇单抗打响国内IL-17A“双响炮”，细分赛道已经形成了跨国药企（MNC）、本土大型制药公司（pharma）、小型生物医药创新企业（biotech）同场竞技的局面。

从卷价格到卷靶点

IL-17赛道竞争激烈

截至目前，国内已经获批上市的共有6款IL-17靶点药物，分别是来自诺华、礼来、协和麒麟、优时比的四款进口产品，以及前面提到的恒瑞、智翔金泰生产的两款国产产品。

从销售情况来看，IL-17单抗毫无疑问是不折不扣的大品种，2023年，司库奇尤单抗的全球销售金额达到了49.8亿美元，而礼来的依奇珠单抗在2023年也达到了27.6亿美元的销售金额。

在国内市场，米内网数据显示，以IL-17A为靶点的重磅药物司库奇尤单抗、依奇珠单抗作为例子，2022年司库奇尤单抗、依奇珠单抗中国样本医院销售额为20.8亿元、2.3亿元；2023年样本医院司库奇尤单抗、依奇珠单抗中国总销售额为27.5亿元及3.7亿元，销售额持续增长。

作为细分市场的明星产品，司库奇尤单抗的一举一动都反映着市场变化。就在该产品获批的第二年，诺华就通过医保谈判以60%的降幅推动其进入国家医保目录，而到了2023年，经历两轮谈判的司库奇尤单抗已经将价格降至单支870元。这意味着，如果按照每月使用1支计算，全年治疗费用也就在1万元左右。

虽然恒瑞的夫那奇珠单抗和智翔金泰的赛立奇单抗最快只能参加2025年的医保谈判，顺利的话可以进入2026年医保目录，但价格战显然已经打响。据媒体消息，恒瑞的夫那奇珠单抗前不久正式宣布价格调整，将每支近2000元的价格降至1000元以内。

除了卷价格，全球围绕IL-17领域的双靶点疗效竞争也愈演愈烈。2019年，优时比（UCB）的比奇珠单抗（bimekizumab）获欧盟委员会首批上市，并于2023年获美国FDA批准，用于治疗中重度斑块状银屑病。资料显示，比奇珠单抗是一款白介素-17A/F（IL-17A/F）抑制剂。在欧盟，该产品还适用于治疗活动性银屑病关节炎、活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）等。

这款产品在国内的申报也已经取得成果，今年7月，比奇珠单抗注射液上市申请获得批准。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，优时比已经在中国登记开展了多项比奇珠单抗的3期临床研究，包括：治疗活动性强直性脊柱炎的3期临床研究；治疗nr-axSpA受试者的3期研究；治疗活动性中轴型脊柱炎、强直性脊柱炎和nr-axSpA参与者的长期安全性、耐受性和疗效的3期研究；治疗中国成人中度至重度斑块状银屑病患者的3期临床研究。

 截图来源：NMPA官网

一些初创公司也在多靶点药物研发方面发力。Sonelokimab是一款人源化三特异性半衰期延长的纳米抗体，大小约40 kDa，三个VHH结构域通过灵活的甘氨酸-丝氨酸间隔共价连接。Sonelokimab的两个结构域可选择性地与IL-17A和IL-17F高亲和力结合，从而抑制IL-17A/A、IL-17A/F和IL-17F/F二聚体。Sonelokimab原研是比利时纳米抗体公司Abylnx，该公司成立于2001年，是全球纳米抗体领军企业和技术佼佼者。2013年，德国默克与Ablynx达成全球开发和商业化协议，获得了抗IL-17A/F纳米抗体Sonelokimab（ALX-0761/M1095）的专有权。

2021年4月，刚成立不久的MoonLake Immunotherapeutics AG与默克签订许可协议，以2990万美元（包括2500万美元现金以及9.9%的股权）首付款以及未来高达3.071亿欧元的里程碑付款引进Sonelokimab（M1095），Moonlake将全权负责Sonelokimab的研究、开发与商业化。

另一款在研发进程之中的阿法库单抗Afasevikumab （研发代号RG 7624:RO 555310:N1-1401）是一种全人单克隆IgG1抗体，可中和IL-17A和IL-17F两个特异性靶点。Afasevikumab 具有抗炎活性，设计适应症为银屑病。afasevikumab是由罗氏和Novimmune合作开发的IL-17A/F抑制剂目前正处在一期临床试验阶段，暂未公布试验数据。

业内观点认为，结合整体的IL-17A/F的双抗以及IL-17家族靶点布局，对于国内外企业而言，热门靶点的发掘已经达到了一定的深度，对于同时开发同家族以拓宽靶点数目的布局让越来越多的药企看到了新机会。