新规下药品委托生产监管划重点

国家药监局《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）落地实施以来，各省药监局加大了对药品上市许可持有人委托生产的监管力度。北京市药监局等三部门印发了《委托生产药品上市许可持有人检查细则（2024年版）》，湖北省药监局公开征求《湖北省药品委托生产监督管理规定》《药品生产场地主文件编制指南》意见，广东省药监局发布《关于进一步加强广东省药品委托生产监督管理有关事项的通知》等。

规范药品上市许可持有人委托生产监管工作，解决委托生产责任意识欠缺、风险管控能力不足、各方权责划分不够清晰等风险隐患和问题，保障药品全生命周期质量安全，成为各省药品监管部门按照“四个最严”要求加大委托生产监管的共识。

盯紧关键人员

《中华人民共和国药品管理法》明确规定，药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。药品生产企业关键岗位人员是落实药品质量安全主体责任的主要力量，也是药监部门监管发力的主要抓手。一些纯B证企业关键岗位人员在履职上存在缺陷或违规情况，会增加药品生产质量安全风险发生的概率。各省在监管中有以下新变化：

一是加大关键人员资质审核。

对于B证质量负责人和生产负责人的资质要求五年以上从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验。为了核查真实情况，很多省药品监管部门要求对质量负责人和生产负责人的履历进行重点核查：是否有无菌生产和质量管理经验，是否受到药品监督管理部门处罚；是否有禁止从事药品生产经营活动的情形；是否可以有效履职。部分省的药监部门还组织开展关键岗位人员的履职能力现场考试，考试结果作为监督检查综合研判的重要参考因素。

二是加强关键岗位变更管理。部分B证企业质量负责人、生产负责人、药物警戒负责人频繁变更，给药品质量安全带来了隐患。很多省药监部门要求B证药品生产企业应当采取有效措施，保持关键岗位人员相对稳定，不宜频繁变更。需要变更关键岗位人员的，企业应当对拟任的关键岗位人员的资质和履职能力进行严格审查，在规定时限内完成变更登记，并做好变更期间的工作交接，同时药品监管部门也加大了对B证关键人员变更的审核力度，确保药品生产质量管理秩序持续稳定。

三是加大B证风险管理举措。有些省药监部门要求在药品生产许可检查、GMP符合性检查和监督检查时，通过现场考试等方式，发现关键岗位人员不能有效履职，影响药品生产质量管理体系有效运行的，可直接判定持有人药品生产质量管理体系或药物警戒质量管理体系存在严重缺陷。发现B证企业存在关键岗位人员变更频发等情况，有证据证明可能存在安全隐患的，应当及时采取告诫、约谈、限期整改以及暂停生产、销售、使用、进口等措施，并及时公布检查处理结果。发现违法行为涉嫌犯罪的，应当及时将案件移送公安机关。

B证企业严把关

B证企业必须严把质量关，确保每一批次药品的合格率和安全性。各省在B证企业核查中重点关注以下内容：

一查信息沟通是否通畅。检查质量协议是否明确持有人和受托方的有效沟通机制，确定质量技术联系人，沟通结果是否以书面形式进行记录，沟通事项是否有双方确认。沟通交流事项与时限是否与双方质量协议签订一致，需要持有人审核批准的事项，是否经持有人批准后执行。如涉及生产质量管理体系文件变更，应按照文件变更程序进行变更。生产质量管理过程中的变更控制、偏差、检验结果超标、返工、共线生产品种发生变化、销毁、质量投诉、退货、召回等是否进行了信息沟通；其中一方出现不良信用记录及违反药品管理法等相关法律法规受到行政警告及行政处罚等是否通过信息沟通进行告知。

二查质量控制是否有效。检查持有人和受托方是否通过质量协议明确了原辅料、包装材料、中间产品和成品的检验责任，受托方负责原辅料、包装材料、中间产品和成品检验的，是否进行检验方法学的验证、转移或者确认，相应方案和报告是否经持有人审核批准。检查是否存在委托第三方检验的情形。是否建立委托检验管理程序；持有人是否对第三方检验机构资质和能力进行审核；持有人是否与第三方签订委托检验协议。

三查派驻人员是否履职。检查持有人是否在质量协议等文件中制定了派驻人员的内容，是否明确了派驻人员监督检查内容及记录、派驻人员与受托生产企业质量体系的衔接，是否明确派驻人员对偏差、变更等质量事件的汇报、停产复产、主要验证等的职责；是否对受托生产产品生产管理、质量管理和质量检验全过程进行现场指导和监督。

四查是否明确责任赔偿。检查持有人是否建立责任赔偿相关管理程序并实施；是否具有责任赔偿能力相关证明或者相应的商业保险购买合同，相关人员是否对商业保险合同的条款进行审核，避免不合理条款；责任赔偿能力是否与产品的风险程度、市场规模和人身损害赔偿标准等因素相匹配。

关注受托企业

药监部门在关注B证企业的同时，也会关注C证受托企业的法定责任和监管责任落实。无论是B证企业还是C证受托企业，都要持续完善质量管理体系，进一步优化产品管线。加强B证企业监管，不仅要加强持有人质量体系的检查，更要关注受托企业生产质量安全。

一是加强共线管理。受托生产企业增加共线产品应当及时告知持有人。委托生产线增加共线品种，若共线品种的生产实际情况可能涉及相关品种，需按规定进行评估验证，及时告知相关共线品种B证持有人，并由B证持有人审核确认。

二是加强变更管理。受托生产企业应当建立发起变更时需经涉及相关品种的持有人批准方可实施的机制。接受多个持有人委托生产同一品种发生变更时，由受托生产企业协调统一变更管理类别；若未能统一类别的，应与受托生产企业所在省级药品监管部门进行沟通，按照省级药品监管部门沟通意见执行，同时主动暂停未能按意见执行的品种生产。

三是加强数据管理。受托生产企业应当采取适当的管理措施与技术手段，确保生成的数据信息真实、准确、完整和可追溯。提倡采用信息化手段如实记录检验过程中形成的所有记录，特别是生产无菌制剂的受托生产企业应当实现信息化数据管理。

四是加强停产复产管理。受托生产的停产品种，持有人应按各省要求向所在地省级药品监管部门提交书面报告。恢复生产时，持有人和受托企业应对停产品种开展生产工艺确认及质量评价，并向所在地省级药品监管部门申请开展符合性检查。复产时应确保所有变更已按照规定处理完毕，生产工艺、质量标准等符合法规要求，并对产品开展加速及长期稳定性考察。

（作者单位：湖北省药监局武汉分局、湖北省药监局药品审评检查中心）