20亿大品种又遇ADC新敌？乐普首个报产，百利天恒、石药等全员加速

国内肿瘤领域的抗EGFR治疗将有望再添新的选择。

9月27日，乐普生物发布公告称，其候选药物维贝柯妥塔单抗（MRG003）的新药上市申请获得国家药监局受理并纳入优先审评。值得一提的是，该药是国内首个申报上市的靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC）。根据CDE此前公示，MRG003此番申报的适应症为用于既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（R/M NPC）患者。

在机制上，ADC可以看作化疗药物的靶向升级版。据悉，维贝柯妥塔单抗由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制有效载荷甲基澳瑞他汀E（MMAE）分子通过缬氨酸-瓜氨酸链接体偶联而成，可以高亲和力特异性结合肿瘤细胞表面的EGFR，通过内吞及溶酶体蛋白酶裂解后释放强效的有效载荷，从而导致肿瘤细胞死亡。

当前，化疗药物仍在多数肿瘤的一线治疗中占据着重要地位。而作为能够实现精准制导的化疗药物，ADC拥有更为广阔的临床应用前景。在靶向EGFR的ADC开发赛道上，不乏艾伯维、阿斯利康、默克等跨国药企的身影；本土药企方面，除了乐普生物外，石药集团、百利天恒、信达生物等都在加速前进，一场市场争夺战即将打响。

作为一种跨膜蛋白，EGFR是表皮生长因子受体家族成员之一，在细胞生长、发育和分化过程中发挥重要作用。但EGFR的过度表达和异常激活可以调控多条信号转导通路，抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖、迁移，并通过介导VEGF表达促进肿瘤血管新生，进而在肿瘤的发生、发展、恶性侵袭等过程中发挥重要作用。

因此，通过药物阻断EGFR介导的信号传导通路，能够起到治疗肿瘤的效果。而按照结合EGFR所处位置的不同，目前已经获批上市的药物主要分为两大类，分别是作用于胞内域的小分子抑制剂和作用于胞外域的抗体类药物，其中的代表性药物都在市场上取得了优异的成绩。

例如阿斯利康开发的第三代EGFR-TKI奥希替尼是肺癌治疗领域的重磅药物，其在包括美国、欧盟、中国和日本在内的100多个国家或地区被批准单药治疗。作为一款明星抗癌药物，奥希替尼在2023年的全球销售额已经超过50亿美元，从2024年上半年32亿美元的销售成绩来看，其全年销售额有望突破60亿美元大关。

而由默克原研的西妥昔单抗注射液，在2004年作为全球首款抗EGFR单抗获批上市，现用于治疗头颈部癌和结直肠癌，其市场表现同样不俗。在2023年，西妥昔单抗注射液全球销售额约为17亿美元，是默克最畅销的抗癌药物。在中国市场，以超过65%降幅进入2018版国家医保药品目录的西妥昔单抗注射液市场增长迅速，其在2022年的销售额已经超过20亿元。

西妥昔单抗注射液销售情况（单位：万元）

来源：米内网格局数据

但上述两类药物皆有其短板，业内观点认为，由于小分子抑制剂治疗常常会引发突变，导致患者产生治疗抵抗，因此需要药企不断开发新一代EGFR抑制剂以抵抗突变；此外，针对EGFR开发的抗体药物，往往也需要与化疗联用以增强疗效。在此背景下，EGFR靶向ADC的开发走到了台前。

拆分自乐普医疗的乐普生物是ADC赛道的重要玩家，承载着母公司发力肿瘤创新药的期盼，但旗下目前已实现商业化的品种仅有PD-1抑制剂普特利单抗。随着此番MRG003报产，乐普生物有望迎来新的业绩增长引擎。事实上，MRG003最初由上海美雅珂研发。2018年7月，乐普生物通过收购上海美雅珂的控股权益，从而拥有了ADC开发平台，并获得了包括MRG003在内的ADC候选药物的全球权利。

乐普生物ADC管线及候选药物开发情况

针对此次申报的NPC适应症，乐普生物曾在2023年ESMO年会上公布过MRG003在相关患者中的初步剂量探索IIa期研究（NCT05126719）结果。有效性数据显示，接受2.0 mg/kg剂量治疗的DL1队列中有28名患者可评估，ORR为39.3%，DCR为71.4%；接受2.3 mg/kg剂量治疗的DL2队列中有29名患者可评估，ORR为55.2%，DCR为86.2%。根据乐普生物2024年中报，MRG003当前已经完成NPC IIb期关键临床研究的患者入组。

鉴于EGFR还在头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）和结直肠癌（CRC）等多种实体瘤中过表达，乐普生物也正在进行MRG003治疗SCCHN的随机开放多中心III期临床研究。同时，基于自家的PD-1抑制剂已经获批上市的优势，乐普生物亦正在通过与癌症免疫的联合疗法进一步探索MRG003的潜力。

其中，MRG003与普特利单抗联合治疗实体瘤的I/II期临床研究初步数据还入选了2024年ASCO大会的口头报告环节。截至2024年1月30日，该研究入组了33例患者（I期9例NPC、1例SCCHN和3名其他实体瘤患者，II期14例NPC和6例SCCHN患者）。I期研究中的ORR及DCR分别为53.8%及84.7%；在II期至少接受一次肿瘤评估的NPC及SCCHN患者中，ORR分别为77.8%及60%，DCR分别为100%及80%。

有数据显示，89%的晚期NPC存在EGFR表达，这也让EGFR成为该瘤种治疗的重要靶点。基于在R/M NPC人群中显著的疗效数据，美国FDA曾授予MRG003孤儿药资格、快速通道资格和突破性疗法，CDE此前也授予MRG003突破性治疗药物认定，加上此番被纳入优先审评，该药有望加速在海内外实现获批。这意味着，西妥昔单抗这一明星在遭遇生物类似药围堵的同时，也将迎来新的市场劲敌。

根据沙利文的统计及预测，在2018年，国内抗EGFR单抗的结直肠癌及鼻咽癌市场销售额为12.8亿元；至2023年和2030年，结直肠癌及鼻咽癌市场销售额将分别增加至38.5亿元和66.2亿元。而如果EGFR抗体在未来能获批其他瘤种的适应症，其市场规模有望进一步扩大。但毫无疑问，凭借精准制导的优势，EGFR靶向ADC将成为其中最具竞争力的搅局者。

作为重要的肿瘤治疗靶点，药企针对EGFR的研发始终在路上，其中ADC/双抗ADC正在成为新一代EGFR靶向药物研发的重要方向。目前，全球仅有Rakuten Medical开发的EGFR靶向ADC药物Akalux（cetuximab saratolacan）在日本上市。但该药物并不是传统意义上的ADC药物，而是一种光敏ADC，治疗时需要利用光敏剂被690nm的红光照射激活，从而在靶细胞中产生活性氧（ROS）的特性，可用于消耗肿瘤浸润性调节性T细胞，杀死肿瘤细胞，同时刺激抗癌免疫反应。

事实上，EGFR靶向ADC的临床开发由来已久。智慧芽新药情报库数据显示，全球在研的EGFR靶向ADC超过了70款，其中十余款正处于临床试验阶段。但这条路并不好走，艾伯维是其中的首批耕耘者，其先后开发了ABT-414、ABBV-221等多款EGFR靶向ADC药物，都部分遭遇了失败。

其中，ABT-414采用Seagen的ADC技术，由EGFR人源化抗体ABT-806、不可切割的马来酰亚胺卡洛（mc）Linker和MMAF组成。2019年5月，艾伯维公布了ABT-414一线治疗EGFR阳性GBM的III期INTELLANCE-1研究的中期分析结果：相比于安慰剂+标准治疗（放疗+替莫唑胺），接受ABT-414+标准治疗的患者并未获得生存期获益。因此，独立数据监测委员会建议该研究提前终止，艾伯维也随即终止了该药的临床开发计划。

艾伯维独立研发的ABBV-221是新一代的EGFR ADC，相较于前代产品ABT-414，其在抗体、毒素和连接子三个关键组成部分进行了改进。抗体部分AM1能够非特异性地靶向EGFRvIII，并且能够与野生型EGFR结合，从而增强了对EGFR靶点的结合力；毒素部分替换成MMAE以减少眼部毒性的风险；抗体药物比值被调整至3，以期达到更佳疗效和安全性平衡。但在针对实体瘤的I期临床研究中，ABBV-221并未展现出预期效果，也被艾伯维叫停。

但先行者探索走过的路，为后来者照亮了远途，研发进度靠前的本土药企正在加速跑入全球赛场。在EGFR ADC/双抗ADC领域，除了已经报产MRG003的乐普生物外，石药集团的SYS6010、百利天恒的伦康依隆妥单抗（BL-B01D1）皆已处在临床III期阶段。

与乐普生物的MRG003相同，石药集团开发的SYS6010也是EGFR ADC，其抗体部分是靶向EGFR的重组人源化抗体SYS6010 mAb，可特异性结合到表达EGFR的细胞表面并内化入细胞，Linker-Drug为四肽连接子GGFG偶联拓扑异构酶Ⅰ抑制剂JS-1。但不同的是，SYS6010的联用方案搭档并非PD-1抑制剂，而是阿斯利康的当家产品奥希替尼。

今年8月，药物临床试验登记与信息公示平台显示，SYS6010启动了Ib/III期临床试验，拟评估该药物联合奥希替尼治疗EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的安全性和有效性。

其中，Ib期研究部分拟在既往标准治疗失败的EGFR突变型局部晚期或转移性NSCLC患者中评估SYS6010联合奥希替尼的有效性、安全性、耐受性和III期推荐剂量（RP3D）；剂量选择期和III期研究部分拟在既往未接受过EGFR-TKI或其他系统性治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性NSCLC患者中评估SYS6010联合奥希替尼的有效性和安全性，既往接受过辅助/新辅助化疗但治疗结束6个月后疾病进展的NSCLC患者也可被纳入该部分参与试验。

百利天恒开发的BL-B01D1是一款基于双特异性抗体和拓扑异构酶抑制剂的ADC药物，该药物可同时结合肿瘤细胞上的EGFR和HER3，由此获得靶向性和抗肿瘤活性两方面的增强。2023年12月，BMS以8亿美元首付款、潜在总价值最高达84亿美元的“天价”，将BL-B01D1的海外权益收入囊中。该交易不仅刷新了全球ADC类药物单品交易总价的纪录，也创下国内创新药License-out交易的首付款及总交易额双项纪录。

作为我国首款成功出海的双抗ADC药物，BL-B01D1的临床潜力正在展现。在刚刚闭幕的2024年ESMO年会上，百利天恒首次公布BL-B01D1在尿路上皮癌（UC）、食管鳞癌（ESCC）和胆道癌（BTC）的安全性和有效性数据。其中，BL-B01D1用于局部晚期或转移性UC的研究结果入选大会口头报告，在既往接受过一线化疗的患者中，ORR达到90%。此外，ESCC后线治疗的ORR达42.3%，mPFS达5.0个月；BTC后线治疗的ORR达28.6%，DCR达76.2%。

百利天恒预计，BL-B01D1将于2026年或之前向NMPA提交首个适应症的NDA申请，最早于2028年向美国FDA提出首个BLA申请。

在业内看来，ADC赛道近年来异军突起，截至目前，已有10余款单抗ADC药物分别在肺癌、乳腺癌等多个瘤肿中获批适应症。而有EGFR-TKI奥希替尼和抗EGFR单抗西妥昔单抗两款重磅炸弹药物的傲人成绩单在前，业界对更具优势的EGFR靶向ADC充满了期待，其将如何改写临床实践并催生出更大的抗EGFR治疗药物市场规模，答案呼之欲出。