压倒性投票反对！FDA或考虑限制PD-1适应症，默沙东、BMS、百济神州如何应对？

PD-1抑制剂在胃癌和食道癌的适应症或将受到限制。

9月26日，FDA召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，集中讨论免疫检查点抑制剂（ICIs）在治疗不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌、食管鳞状细胞癌（ESCC）的风险获益情况。

会议主要涉及3款已在美国获批上市的PD-1抑制剂，分别是默沙东的帕博利珠单抗（pembrolizumab，K药）、BMS的纳武利尤单抗（nivolumab，O药），和百济神州的替雷利珠单抗（tislelizumab，百泽安）。此外，BMS还提交了CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）相关的研究数据。结果显示，与会专家分别以10:2、11:1的投票反对这些PD-1抑制剂的两种癌症适应症。

业内观点认为，会议结果可能会导致默沙东的K药、BMS的O药将无法保住已获FDA批准的针对G/GEJ腺癌和ESCC的“全人群”适应症，标签有可能被修改为仅针对PD-L1阳性的患者。值得一提的是，百济神州的替雷利珠单抗相关适应症BLA仍在接受FDA审评，也有可能将受到影响。

压倒性投票反对

根据ODAC会议简报，FDA本次召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议主要讨论的议题，就是ICIs联合化疗一线治疗不同PD-L1蛋白表达水平的晚期HER2阴性微卫星稳定型GEJ腺癌、转移性或不可切除ESCC患者的风险获益评估。

这源于FDA发现PD-L1表达可能是G/GEJ腺癌和ESCC的预测性生物标记物。PD-1抑制剂对于PD-L1评分较低（或阴性）的患者带来的获益不佳，且可能带来额外的毒性。当PD-L1的综合阳性评分CPS<1时，这样的情况最为明显，而CPS≥10的患者获益最大，处于中间值的患者获益不明确。

其中，百济神州的替雷利珠单抗在今年3月刚获FDA批准，用于治疗既往接受化疗后晚期或转移性ESCC患者，预计将在今年下半年启动上市。同时，替雷利珠单抗也已提交新的申请，适应症为局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌。而默沙东的k药、BMS的O药此前均已完全获批用于这两种癌症的治疗。

会议上，FDA对PD-1应用于上述两种癌症患者的获益风险评估分别进行了两次投票，结果显示：

以10票赞同、2票反对、1 票弃权的结果，认为PD-1抑制剂作为PD-L1表达低于1的晚期 HER2 阴性微卫星稳定型G/GEJ腺癌的一线治疗，风险大于收益；

以11票赞同、1票反对、1票弃权的结果，认为PD-1抑制剂作为PD-L1表达低于1的转移性或不可切除ESCC的一线治疗，风险大于收益。

FDA胃肠道恶性肿瘤代理临床团队负责人、医学博士桑德拉·卡萨克（Sandra Casak）在会议中指出，尽管在上述3项试验中，PD-1抑制剂治疗组的结果均具有统计学意义，但在亚组分析中，对于PD-L1表达小于1的患者，治疗效果估计值似乎微不足道或不太有利，对于PD-L1表达小于10的患者，治疗效果中等。

卡萨克表示，尽管这些结果是探索性的，但目前来看数据似乎并不支持对PD-L1表达小于1的患者使用PD-1抑制剂，对于PD-L1表达高于10的患者，获益似乎更大。

FDA官员指出，PD-1药物在PD-L1阴性胃癌患者中的总体生存曲线可视化地记录患者的死亡情况，供临床试验的治疗组使用，曲线平坦表示长期生存获益。但是，这些曲线甚至没有一点可能的平稳迹象。

通常情况下，FDA批准的药物适用于纳入研究的全部患者群体。但是也存在例外情况，在全部研究人群整体结果积极的情况下，仍限制在某一亚组患者中的使用。或者，尽管阳性结果主要出现在一个或多个亚组中，但也根据整体人群的阳性结果而予以批准。

FDA表示，此前对于这3款PD-1抑制剂的批准，与PD-L1表达状态无关。根据本次投票结果，FDA将决定是否缩小已获批的两款PD-1抑制剂的适应症范围，并给予替雷利珠单抗有限批准。业内人士认为，若FDA最后决定修改这几款药物的适应症范围，一定程度上会影响包括中国在内的全球其他国家或地区的适应症情况。

全球各地判定标准不一

事实上，早在8月中旬，FDA就公布了此次会议主题。FDA指出，累积数据显示，PD-L1表达似乎是预测治疗效果的生物标志物。但是，目前的临床试验中，评估PD-L1表达使用了不同的方法，并采用了不同的标准来定义PD-L1阳性。当时就有声音传出，FDA或考虑限制PD-1抑制剂在胃癌中的应用。

目前，在不同国家的不同指南中，对ICIs的临床应用标准有所不同。如美国NCCN指南就基于PD-L1表达临界值进行推荐：K药被推荐用于PD-L1 CPS≥1-9 的患者（推荐级别2B），或用于CPS≥10的患者（推荐级别1）；O药则被推荐用于CPS≥5的患者。

此外，欧洲药品管理局（EMA）则仅批准：K药用于CPS≥1的G/GEJ腺癌患者，纳武利尤单抗用于CPS≥5的患者。

而在中国，《基于PD-L1蛋白表达水平的胃癌免疫治疗专家共识（2023 年版）》推荐使用CPS作为胃癌评分指标，CPS≥5分作为胃癌患者PD-L1高表达诊断阈值。上述专家共识还指出，PD-1抑制剂联合化疗方案对于PD-L1高表达人群疗效显著，但对于PD-L1阴性/低表达人群的获益程度尚不清楚。

在会上，默沙东、BMS宝和百济神州的代表分别展示了3项3期临床试验数据。3家药企表示，3期试验在总体试验人群中达到了统计学显著性标准，而PD-L1阴性亚组分析在统计学上不足以充分评估这些药物；同时数据分析还显示，PD-1抑制剂没有显示出对PD-L1阴性患者的生存有任何损害。

“百泽安的临床研究中各PD-L1亚组的安全性一致且可控，所有数据均支持百泽安与化疗联用一线治疗不可切除的局部晚期或转移性G/GEJ腺癌。特别是对于PD-L1的TAP评分≥5%的患者‘获益/风险’最大。”百济神州高级副总裁、实体瘤首席医学官Mark Lanasa博士讲到。在其会议简报中，百济神州表示支持PD-1药物在标签和检测方面保持一致，这将有助于给医学界提供清晰的信息，更好地支持临床实践中的治疗决策。

BMS和默沙东方面则是主张维持现有的“全人群”适应症的标签。BMS的会议简报提到，不同药物的各项研究的评分方法和截断值存在差异，实施任何截断值都有可能让一部分患者失去获益的机会。

BMS认为，O药当前的标签已充分告知了医生其用于胃癌的潜在益处和风险，包括按PD-L1表达水平计算的临床疗效。“考虑到G/GEJ腺癌和ESCC现有检测方法的不足，将决策权交给了医生可以最大限度增加患者获益的机会。”BMS副总裁、肿瘤后期开发全球项目高级负责人Ian Waxman博士表示。

默沙东同样在会议简报提到，如果在KEYNOTE-859研究中将HER2阴性患者PD-L1的水平限制为CPS≥1或CPS≥10，将使约22%或65%的患者无法获得治疗。根据美国2024年HER2阴性胃癌的发病率，换算后对应的是每年分别有大约1900和5600名患者失去使用帕博利珠单抗的机会。根据KEYNOTE-859和KEYNOTE-811的研究设计和结果，目前获批的适应症应该保留。

显而易见，多数药企并不想因此被调整旗下药品的适应症范围。ODAC作为FDA下属的独立专家顾问团队，专门负责为FDA提供有关抗癌药物研发、审批和监管等方面的科学和医学建议。虽然ODAC投票决定不能代表FDA的最终审批意见，但其对于支持FDA决策的仍然具有很大的影响。如果FDA最终决定缩小适应症范围，默沙东、BMS、百济神州势必将花费更多“代价”去承担这一结果。