新药国际化范式面面观

当前，中国医药企业“出海”热潮迭起，“出海”的产品、方式也更趋多元化。从已经披露半年报的医药企业来看，创新和国际化成为生物医药产业的增长亮点，上半年净利增幅居前的多家企业均提到“出海”业务对净利增长的贡献。本文主要分析我国新药国际化的发展变化及特征。

始于原料药出口

有分析认为，成规模的中国药企“出海”发展历程始于原料药和药物中间体“出海”。上世纪50-80年代，我国药企主要以满足国内需求为主。改革开放后的90年代早期，以原料药和关键中间体出口贸易为主，业务逐年增长，并逐渐发展成原料药和关键药物中间体的生产大国。

作为全球最大的原料药生产基地，我国原料药产品已深度参与全球产业链。例如，海正药业是最早拿下多个原料产品进入欧美市场的龙头企业，并打开了中国原料药“出海”的渠道。2007年，仿制药全球化机会也成为中国药企制剂“出海”的开端。当年，华海药业的一个仿制药制剂获美国FDA批文后，中国多家药企每年都有产品获得ANDA（美国仿制药申请）批准，并在欧美及其他国家获批上市销售。

产能和性价比历来是中国原料药及药物中间体的核心优势。据中国医药保健品进出口商会公布的数据，2023年中国原料药产品出口额为409.09 亿美元，同比下降20.66%；2023年出口量超过1200万吨，同比增长5.4%。业内分析认为，这种以量和价格换市场份额的趋势还会持续。

尽管由于地缘政治和其他因素，欧美一些国家会逐渐减少对中国原料药及中间体的需求，但其他国家和地区的需求仍在不断增加。中国企业需密切关注未来五年大量专利药专利到期所带来的原料药、关键中间体甚至制剂的市场刚需，提前开发生产和布局。制剂产品还要敢于挑战专利，争取首仿的市场独占期机会。

授权转让兴起

大约十年前，中国新药开发崛起，国内外人才创办的新药研发公司不断涌现。但同时也带来了重复竞争和产品“内卷”，加上集采和国谈的提质扩面，新药研发公司的营收压力增大，投资回报周期延长。在此背景下，不少生物医药企业选择将自己的特色产品做到国外市场去参与国际竞争。2018年前后，它们开始兴起向海外药企转让自主创新产品海外权利的高潮。

这种授权转让最初是以引进海外公司中国和亚太地区权利（License-in）为主，逐渐过渡到以授权转让中国企业自主开发产品海外权利（License-out）的主流交易，并且得到海外大药厂及投资机构的高度认可。越来越多的跨国公司BD团队开始在中国安营扎寨，不断接洽国内数千家公司数千个项目，择优签约有全球竞争力的创新药产品。前期比较偏好有中后期临床数据的产品，逐渐又过渡到抢先拿下还处于临床前开发的产品，或刚过临床I期的产品。

从过去5年的新药BD交易情况可以看出，引进项目在逐渐减少，交易金额下滑，授权转让项目明显增多，转让金额放量。如果按二者的占比来看，最初授权转让项目的交易金额不及引进项目的10%，而五年后，授权转让的交易金额已经是引入项目交易金额的10倍以上，说明中国创新的国际地位及效率在显著提升。另外值得关注的是，2023年，中国新药“出海”及授权转让BD签约总金额已超过当年IPO募资总额，这不仅有利于改善新药研发公司的财务状况和收入，也更有利于这些公司的后续融资及市值管理。

根据国外BD签约公开的条款看，2019-2023年，所有BD授权转让的首付金额大约占总金额的15%、12%、8%、10.7%和9.5%。相比之下，中国新药“出海”BD签单的首付款平均比例和总金额还不是很高。虽然2023年签单总金额高达421亿美元，但首付金额仍然有限，谈得比较好的方案，首付款分别有1亿、1.7亿、3亿、5亿甚至8亿美元，这已经是大有改善，而多数合约首付金额只有几千万美元。不过，与过去相比，签单的首付款和总金额明显提升，关键在于数据过硬。未来新药“出海”，有中国元素和性价比高的产品，将越来越受跨国药企的青睐和关注。

模式多元各有千秋

随着中国药企研发创新能力的不断提升，以及众多海归高端人才在风险投资的支持下勇于创新创业，近年来国产创新药IND（新药临床研究审批）申报数量不断攀升。越来越多的本土药企不再局限于国内市场开发，而是积极参与全球竞争，自主研发的创新药尝试走出国门。无论是借船“出海”、联手“出海”还是自主“出海”，均已初见成效。

借船“出海” 即通过对外授权转让全球或中国以外市场权利，把自己的创新产品卖给海外企业。借力海外医药大企业，接力负责后续临床开发、申报上市、及上市后的生产和销售。在这个过程中，获取国外药企支付的里程碑转让金和销售提成。这种模式是目前中国药企采用最多的“出海”方式，约占80%。

联手“出海” 即中国药企与跨国药企或投资公司联合开发，分担成本和收益，是介于自主“出海”与借船“出海”之间的一种模式。主要通过设立项目合作开发、专利授权和股权及利益分成的模式、销售渠道合作等方式，与海外成熟的当地企业合作或投资机构合资形式来实现产品“出海”。例如，传奇生物通过这种形式与强生公司达成合作，既获得了3.5亿美元的首付款，又有后续的里程碑支付，同时在美国市场有五五分成，在中国市场有七三分成。尽管公司也必须按比例投入，承担资金压力和其他风险。但这种合作模式给传奇生物及其母公司金斯瑞带来了更多更长期的可观收益和回报。另一个成功的案例是南通联亚药业，与美国四大药商联合开发并贴牌生产，既可赚取开发和代工的钱，又可以赚取合作伙伴销售以后的利润分成，从而减轻因自建销售渠道和产品推广带来的成本负担。恒瑞与嘉和生物也有签约合资企业，既有授权转让获得首付及里程碑支付，又有项目公司的股权及后续分成及分红，不过，这种模式需要引入第三方投资机构和药厂。武田在上世纪70年代“出海”时，也是用这种模式与当时的雅培形成50:50的合资公司，算是一种借力合资模式，值得中国企业借鉴。

自主“出海” 即中国药企亲力亲为，自主投资在海外展开临床试验，自建商业化团队。百济神州的重磅药泽布替尼就是采取这种模式，做得很成功，而且成就了中国新药研发企业的第一个重磅药，全球销售额超过10亿美元。不过，这种模式投资比较重，人力资本要求也高，非常烧钱，没有足够好的股权激励，很难招到优秀人才。恒瑞早先也是采取这种模式，包括仿制药的开发生产销售、新药研发项目的海外独立运作，或在资本方支持下，联合进行海外企业及项目的自主开发，最近几年，恒瑞医药采取了借船和联手“出海”模式，反而更加成功。

后续执行与交付仍面临挑战

不管是哪种形式“出海”，如果涉及到重要产品的里程碑，无论是某个阶段的研发成果达到预期效果，还是最终拿到药品批文，对于买卖双方来说，都意义重大，卖方的价值和对价支付会高度仰赖于这些里程碑的达成。去年，生物制药并购交易里程碑实现率低，触发金额仅占3%。

据SRS Acquiom估计，目前有价值75亿美元的里程碑付款到期，但药企拿到的里程碑金额不足10亿美元。具体到2023年生物制药并购交易中，里程碑的实现率仅为22%。至于实现里程碑所触发的金额则更少，能够拿到的里程碑金额仅为总金额的3%～5%。

据医药魔方Nextpharma数据库统计，截至去年12月18日，2023年全球生物医药行业终止合作的医药BD交易共56笔，其中71%（40/56）为创新药项目，前10位BD项目终止案例与中国公司有关。

这些均说明，签约十几亿甚至好几十亿美元的大单，并不能保证后续的里程碑支付都会落实。受让方会根据市场行情、临床结果以及竞争地位和内部优先级调整，选择放弃合作退还给转让方，统计显示退单率大约在60%左右。例如，百济神州去年就曾有2个产品遭诺华退回，信达生物因为美国申报失败被礼来退单，其他还有天境生物CD47项目遭艾伯维退单，诺诚健华奥布替尼治疗MS项目被渤健退单等等。如何快速高效获取优质的临床数据，是促成大药厂继续买单支付、持续合作的关键。

★★★ 展望 ★★★

目前，中国生物医药创新能力及产出在不断提升，未来可以“出海”的有竞争力产品会越来越多，潜力很大。但中国医药企业仍然面临资金不足、人力有限、BD沟通及临床经验偏弱的短板。即使签约的大单，也可能会因为有些项目推进受内外因素影响仍不能达到理想的状态而遭遇终止退单的情况，需引起企业高管们高度重视。

这不一定是产品本身的问题，也可能是因为买方内部战略调整出现了优先级的变化。因此，中国新药研发企业不仅要积极寻求实力很强的合作伙伴签单，还要高度重视合作过程的执行和交付，数据过硬和抢先机是大药厂最看重的成功要素。同时也要善于沟通，及时解决合作双方的问题，避免误解及各种矛盾，使得新药“出海”更加顺畅，实现双赢，让患者受益、企业增效。

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捕捉优秀企业画像

今年迄今，我国药企在双抗、ADC等产品上持续突破，达成多项海外权益授权。二级市场上，包括医药在内的“出海”板块表现持续强劲。从中报业绩来看，“出海”与否正成为医药生物上市公司拉开业绩与估值差距的重要因素，一些表现优异企业凭借历史“出海”积攒的渠道、市场优势，叠加企业持续转型升级，寻找到了谋求改善业绩的另一条出路。

“出海”先锋

2019年，百济神州的百悦泽（泽布替尼）成为中国首款在美获批的抗癌新药，这是完全由中国企业自主研发、在FDA获准上市的抗癌新药，实现了中国原研新药“出海”零的突破。紧接着，2021年，传奇生物的西达基奥仑赛获FDA批准上市，这是中国首款自主研发的CAR-T细胞疗法药物；2022年，非类固醇的创新外用治疗银屑病药物本维莫德获得FDA批准；2023年，亿帆医药的生物创新药Ryzneuta在美获批上市，我国制药企业首次通过自有团队向FDA递交BLA（生物制品许可申请）并成功获批，本土企业逐步掌握海外市场拓展的主动权。

据统计，2019年至今已有七款中国原创新药产品获得美国FDA批准，未来还会有更多新药品种独立或合作开发成功，进入欧美市场。据统计，截至2022年12月，57家中国药企的164个创新药正在海外进行258项临床试验，海外临床试验数量超8 个的中国药企有12家，这些企业海外临床试验数量占比为67.8%，包括百济神州、恒瑞医药、复星医药、加科思、亚盛医药、和黄医药、康方生物、绿叶制药等企业在内，其中百济神州、恒瑞医药及复星医药3家药企海外在研管线数量位列前三。这些海外布局领先的企业凭借各临床阶段丰富的“出海”管线，已成为未来海外商业化的关注焦点。

“老兵”新传

恒瑞医药一般被公认是中国新药研发及销售利润及市值最大的一哥，多年来一直在持续投入。管线很多，以前偏好自主“出海”，近两年有新的思路和策略，更加注重借船“出海”和联手“出海”。 2023年恒瑞医药BD加速，从创新药EZH2抑制剂SHR2554开启对外授权的首章，到与德国默克达成最高可达14亿欧元的交易，一年时间共达成5起海外BD授权；光去年10月，连续签约3笔license-out授权交易，并首次与全球大型跨国企业牵手。2023年全年，恒瑞医药BD交易额超40亿美元。截至目前，license-out已成为恒瑞医药“出海”的重要途径，既减轻了公司投资压力，也获得可观的前期收入，对企业现金流和业绩利润有很好的改善。

“20后”首秀

在BD交易火爆的热潮中，涌现出多家于2020年后成立的“20后”生物科技公司，如安锐生物、宜联生物、舶望制药、映恩生物等。这些公司在研发新药产品方面效率很高，成绩斐然，并已达成多起颇具行业影响力的针对跨国大公司的对外授权。据统计，这4家公司已在对外授权合作方面签约license-out交易潜在总金额高达47亿美元。尽管获得的首付金额不算太多，但有大药厂背书与国外合作，将对这些企业的后续融资及发展产生正面影响。

除了这四家企业外，祐森健恒、珂阑医药等“20后”公司也分别与阿斯利康等跨国公司达成数亿美元的技术授权转让及合作开发协议。当下，这些年轻的药物研发公司采取稳准快的研发和BD策略，不失为很好的发展思路和公司经营策略。