从CDE获批产品看改良透皮制剂考虑要点

药物透皮给药系统 (Transdermal drug delivery system，TDDS）或经皮吸收制剂，是指在皮肤表面给药，药物透过皮肤表面进入循环系统，起局部治疗或全身治疗作用的制剂。近年来，有多款改良型新药透皮制剂获批临床或上市，本文从CDE批准的2.2类改良新药透皮制剂出发，总结透皮制剂改良考虑要点。

一、临床需求考虑

从应用领域来看，透皮制剂改良疾病领域主要是帕金森、老年痴呆、抑郁病症、精神分裂症、抗炎镇痛等领域，这些领域都需要长期给药，期望药物可以缓慢释放。透皮制剂可以避免口服制剂存在胃肠道和肝脏的首过效应，提高药物生物利用度；改善口服制剂的胃肠道刺激等不良反应，避免口服联合用药的禁忌和风险；持续给药提供平稳持久的有效血药浓度；减少用药次数，方便给药，提高患者用药顺应性。

案例1：阿戈美拉汀是一种新型抗抑郁药物，它通过激活褪黑素受体MT1和MT2，以及拮抗5-HTc受体，在发挥抗抑郁疗效的同时兼具调节生物节律的作用，该药于2009年2月在欧盟获得上市批准， 并于2011年4月在我国上市。但该药口服存在严重的首过效应生物利用度低且个体差异明显，导致口服片剂的药效稳定性差，此外，存在肝损伤和胃肠道等不良反应。2024年5月24日，CDE公布，鑫稳生物医药科技（嘉善）有限公司提交的阿戈美拉汀透皮贴剂临床申请成功获批。这是全球第一款治疗成人抑郁症的阿戈美拉汀透皮贴剂，将在中国率先进入临床。阿戈美拉汀透皮贴剂避免了口服药物的严重首过效应，损肝，提高给药的临床有效性和安全性，避免联合用药的禁忌和风险，为抑郁患者提供安全有效的治疗方案。

案例2： 阿塞那平是一种二苯并氧西平吡咯类抗精神分裂症药物，也是目前被被公认的非典型类精神分裂症有效治疗药，早期口服给药生物利用度很低，后以舌下含片的方式避免了肝脏首过效应于2009年7月30日FDA获批上市。但是存在药效不持久的缺点，每天需要给药2次。此外，对于精神分裂患者来说，舌下给药方式不便也导致了该药销售不及预期。2023年1月13日，CDE批准丽珠医药研究所及LIAN HONG KONG LIMITED（丽安香港有限公司）与德国LTS Lohmann Therapie-Systeme AG联合开发的阿塞那平透皮贴剂开展临床试验。用于成人精神分裂症的治疗、双相Ⅰ型障碍躁狂发作或混合发作的治疗。阿塞那平透皮贴剂可维持较稳定的血药浓度，一周2次；较每日口服给药2次的舌下片，减少给药次数、提高患者依从性，更适用于不能吞咽或者拒绝口服药物的精神分裂患者。

案例3：2023年10月31日，绿叶制药集团宣布，每周给药两次的利斯的明透皮贴剂（2次/W）已获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的症状。利斯的明是当前治疗轻、中度阿尔茨海默病的一线用药。与口服制剂相比，利斯的明透皮贴剂（2次/W）通过给药途径、给药方案的创新，有效降低恶心、呕吐等肠胃不良反应的发生率，为存在吞咽困难的病患提供了良好的用药便捷性，改善患者及其照护者用药管理难的痛点。透皮贴剂与每日给药一次的利斯的明透皮贴剂相比，该产品每周皮肤给药两次，降低给药频率，简化用药管理的同时，可改善患者的用药依从性，为需长期用药的患者提供了新的选择。

案例4：广东红珊瑚药业有限公司在国内外首次研制出治疗帕金森病的长效普拉克索透皮贴剂（23mg：25cm2），与普拉克索片比较，该药通过皮肤3天给药一次，可显著改善患者用药依从性，降低患者家庭的精神压力和护理负担。2022年6月获得CDE临床批准。

二、药学性质考虑

只有具有亲脂性的药物才能有效地穿过角质层，因此透皮贴剂药物必须具有一些理想的物理化学性质才能穿透角质层。具有亲水结构的药物或离子型药物可以设计成微针贴剂。此外，依据药物的基本性质选择适宜的辅料也是考虑重点。

案例：右美托咪定是一种相对选择性α2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静作用。右美托咪定的游离碱具有更好的亲脂性，其通透系数较高，基于此药理特性宜昌人福将其开发成透皮贴剂，可使药效持续72小时以上，于2022年3月获批IND。广州新济药业将水溶性较好的盐酸右美托咪定开发成微针贴剂，申报的适应症为儿童术前镇静。可溶性微针其针体仅有微米级别，使用时无痛或微痛，降低了患者注射给药痛苦，提高了患者顺应性。与传统的经皮制剂相比，可溶性微针能够直接突破皮肤角质层屏障，将药物递送到表皮或真皮浅部，药物可快速吸收入血，大大提高了药物的生物利用度和疗效。该药填补了广大儿童患者临床需求的空白。2024年5月，广州新济药业提交的盐酸右美托咪定微针贴剂临床申请成功获批，正式步入临床试验阶段。

三、临床研究考虑

从欧美获批经验来看，改良型透皮贴剂应与对照药开展桥接试验，并侧重于揭示经皮给药的临床特点和特有的不良反应 。改良型透皮贴剂的临床研究的关键在于与对照药进行单次､多次给药的生物等效性研究。若二者生物等效,可开展主动对照的Ⅲ期非劣效试验;若不等效,则可能需要开展例如安慰剂和主动对照的等效试验,以及长期安全性研究等更多的Ⅱ期和Ⅲ期研究。此外,可开展适当的药代或药效学研究,例如考察酶的作用､PK特性､考察年龄､性别､人种及贴敷部位等对产品PK的影响，量-效关系､黏附性和残留量等。国内申报的2.2类透皮制剂很多已在欧美有同品种上市，因此临床上可以选择欧美上市产品进行对照，例如：丽珠集团一项评价阿塞那平透皮贴剂在健康成年人中药代动力学特征及安全性的临床研究（CTR20240253）则以2019年FDA批准上市的Noven制药Secuado®为对照药开展。

透皮给药系统已成为口服及注射之外第三大给药系统，由于其安全、有效顺应性好等优点，成为了改良制剂的开发热点。随着新型辅料、制药设备的发展，透皮制剂应用前景将更加广阔，越来越多的企业纷纷布局透皮制剂，或许可以从已获批产品中得到一些启发。

参考文献：1.     https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

2.     李金洲,马文艳,米璇,由春娜.美欧关于透皮贴剂临床研究要求的探究与思考[J].中国药事,2022,36(6):713-722.DOI:10.16153/j.1002-7777.2022.06.015.

3.     药物临床试验登记与信息公示平台 (chinadrugtrials.org.cn)

4.     各公司官网