TIGIT靶点命途多舛！罗氏再受挫，诺华、默沙东刹车，吉利德、GSK前景几何？

作为肿瘤治疗领域的潜力靶点，TIGIT靶点药物命途多舛的研发进程，产业始终给予高度关注。

近日，罗氏旗下公司基因泰克披露，TIGIT单抗tiragolumab在转移性非鳞状非小细胞肺癌II/III期研究（SKYSCRAPER-06）失败。由于tiragolumab与对照组相比未能显示出明显的疗效优势，该项临床不得不叫停。

近几年，TIGIT抑制剂的研究与开发正成为医药界的热点领域，即便面临诸多复杂性和不确定性，众多企业仍然持续投入其中，致力于挖掘这些药物的潜在价值。在这一赛道中，罗氏的tiragolumab是首个进入临床III期的TIGIT抑制剂药物，同时罗氏作为TIGIT领域投入最多的玩家，也经历了最多的失败。

2022年3月，罗氏宣布tiragolumab+atezolizumab（抗PD-L1单抗）+化疗联合治疗小细胞肺癌（SCLC）的III期临床SHYSCRAPER-02研究未达到PFS和OS的共同主要终点。这是全球首个TIGIT III期临床失败案例。2022年5月，罗氏宣布tiragolumab+ atezolizumab一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究，未达到其PFS的主要终点。

本次临床试验之所以再度引发巨大的行业震动，一方面在于罗氏本次挥出“tiragolumab+atezolizumab（抗PD-L1单抗）”杀手锏力求压制K药，却未能如愿；另一方面，TIGIT领域的研发前景再一次被蒙上阴影。

TIGIT领域研发竞争

罗氏再遇挫折

资料显示，SKYSCRAPER-06研究项目中，在与pembrolizumab（K药）和化疗相比的局部晚期不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗中，tiragolumab联合Tecentriq和化疗未能在主要分析中达到无进展生存期（PFS）的主要终点（风险比HR为1.27），也未能在首次中期分析中达到总生存期（OS）的主要终点（风险比HR为1.33）。

此次研究结果无疑是令人失望的，尽管安全性表现与以往研究一致，但疗效低于对照组，因此罗氏决定中止该研究。这意味着，原本罗氏寄希望“双剑合璧”压制K药的思路，反而在数据层面被K药迎头反击。

事实上，TIGIT靶点自2002年由基因泰克公司首次发现以来，逐渐成为肿瘤免疫治疗领域的研究焦点。

TIGIT是一种免疫检查点分子，定位于人类染色体3的3q13.31区域。作为一种免疫球蛋白超家族成员，TIGIT由胞外免疫球蛋白可变（IgV）结构域、跨膜结构域和含有ITIM及ITT基序的胞内抑制结构域组成。这种结构赋予TIGIT在调节免疫反应中的独特功能。TIGIT主要在淋巴细胞表面表达，包括CD8+ T细胞、不同类型的CD4+ T细胞以及NK细胞，它与PD-1共表达在某些T细胞上，两者在肿瘤免疫微环境中可能协同作用。

临床前研究表明，通过阻断TIGIT可以增强免疫细胞对肿瘤的攻击，尤其是当与PD-1阻断联合使用时，显示出潜在的协同抗肿瘤效果。

2021年，罗氏制药的TIGIT单抗tiragolumab与PD-L1单抗Tecentriq的联用组合，在关键的II期临床试验CITYSCAPE中取得了显著成效，引发行业轰动。随后，Tiragolumab在2021年被美国FDA授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗PD-L1高表达的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

2021年底，TIGIT靶点迎来商业合作热潮。

2021年11月26日，BMS（百时美施贵宝）宣布与Agenus达成协议，以15.6亿美元的总价获得了TIGIT双特异性抗体AGEN1777；

紧接着，2021年12月2日，GSK（葛兰素史克）宣布以6.25亿美元预付款引进iTeos研发的TIGIT单抗EOS-448；

随后，2021年12月20日，诺华与百济神州签订了一份价值近30亿美元的协议，诺华获得了百济神州的TIGIT单抗Ociperlimab的海外权益。

短短一个月内，3个重大的制药行业合作案例将TIGIT靶点推向了前所未有的热度。这些合作的规模和速度反映了市场对于创新免疫疗法的迫切需求，以及对于TIGIT这一新兴靶点可能带来的变革性治疗效果的高度期待。

然而，随着临床试验的深入，TIGIT靶点药物的实际疗效和安全性受到更严格的检验。正如文章开头提到，2022年连续两项临床研究失利，对罗氏在TIGIT靶点药物的开发造成了重大影响，也引发了行业对TIGIT抑制剂疗效的深入讨论和重新评估。

如今SKYSCRAPER-06的失败，为罗氏制药在TIGIT靶点药物开发的道路上带来了新的挑战。尽管如此，罗氏并未完全放弃对TIGIT靶点的探索。

诺华、默沙东“撤退”

吉利德、GSK前景几何？

在TIGIT研究领域，挫折并非仅限于罗氏。

2023年7月11日，诺华公司在深思熟虑后宣布，决定终止与百济神州关于TIGIT抑制剂ociperlimab的选择权协议。尽管已经支付了3亿美元预付款，诺华还是选择了不再续签，并将全球开发权益归还给百济神州。诺华的发言人指出，这一决策是基于对临床数据、市场竞争、风险收益比以及未来投资计划等多方面因素的综合评估。

紧接着，2024年5月13日，默沙东也宣布了一个重大决定，终止了其3期临床试验KeyVibe-010。该试验原本评估了抗TIGIT药物vibostolimab与抗PD-1药物帕博利珠单抗（K药）的联合治疗方案，用于切除的高风险黑色素瘤患者的辅助治疗。不幸的是，由于免疫介导的不良事件导致许多患者退出，联合治疗组在无复发生存（RFS）的主要终点上未能达到预设的统计学显著性。根据独立数据监测委员会的建议，默沙东决定对研究进行揭盲，并为接受联合治疗的患者提供了选择接受帕博利珠单抗单药治疗的选项。

科学探索的脚步从未停歇，创新的火焰依旧在燃烧。尽管一些企业选择了放弃止损，但仍有企业坚持不懈，甚至加大了投资。

对于罗氏而言，TIGIT领域的探索也不全都是坏消息。在去年的ASCO年会上，罗氏公布了名为MORPHEUS-Liver的研究结果，这项研究旨在评估tiragolumab+ atezolizumab+贝伐珠单抗（tira+ atezo+bev）联合治疗不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌 (uHCC) 患者。

研究共入组58例患者，随机分组至tira + atezo + bev组（n=40）或双药联合疗法组atezo + bev（n=18）。结果显示，三药组和双药组的中位随访时间分别为14.0个月和11.8个月，三药组确认的ORR显著高于双药组，分别为42.5% vs 11.1%。中位PFS分别为11.1个月 vs 4.2个月，对应的风险比（HR）为0.42（95% CI: 0.22–0.82）。不难看出，在atezolizumab+贝伐珠单抗联合疗法中加入tiragolumab，显示出了更高的ORR、更长的PFS，且耐受性良好。

2022年12月19日，吉利德与Arcus公司联合发布的TIGIT/PD-L1联合疗法II期临床试验（ARC-7）结果，为TIGIT抑制剂的潜力提供了进一步的证据。

试验显示，与PD-1抑制剂zimberelimab作为单一疗法相比，包含zimberelimab的单药、双药（zimberelimab/domvanalimab，TIGIT抑制剂）以及三药联合治疗方案（zimberelimab/domvanalimab/etrumadenant）均达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。

在此基础上，2024年1月29日，吉利德宣布对Arcus Biosciences进行3.2亿美元的股权投资，增持其股份至33%，同时加强了吉利德在Arcus董事会中的代表权。这一合作进一步明确了双方对TIGIT单抗domvanalimab联合开发项目的承诺，重点推进III期临床研究STAR-121（针对肺癌）和STAR-221（针对胃肠癌），并计划启动新的III期临床研究STAR-131。这些研究均采用PD-1+TIGIT+化疗的联合治疗方案，分别用于非小细胞肺癌和上消化道肿瘤的一线治疗，预计2024年完成所有受试者入组。

紧随其后，在2024年7月8日，iTeos Therapeutics公司宣布了一个振奋人心的进展：其与GSK合作开发的抗TIGIT单抗药物belrestotug（EOS-448）在3期临床研究GALAXIES Lung-301中完成了首例患者给药。这一成就不仅为iTeos带来了3500万美元的里程碑付款，更重要的是，它为公司与GSK的合作项目注入了强大的信心和动力，预示着TIGIT抑制剂领域仍然充满希望和潜力。

TIGIT研究领域面临诸多挑战和不确定性，从罗氏制药的挫折到诺华的果断止损，再到默沙东在关键试验中的重新评估，每一项决策都深刻影响着这一前沿领域的未来走向。

如今，即使在逆境中，仍有企业在积极探索TIGIT抑制剂的潜力，其中国内药企包括百济神州、君实生物、信达生物、恒瑞医药、百奥泰等。TIGIT靶点产品能否在肿瘤治疗中扮演更加重要角色，依然值得拭目以待。