风浪中的JAK抑制剂：几家欢喜几家愁

        日前，恒瑞医药子公司瑞石生物解散疑云搅动了人们的心神。

        作为手握重磅新药JAK1抑制剂艾玛昔替尼的新秀biotech，瑞石生物去年顺利获得近1亿美元的A轮融资。艾玛昔替尼是一款选择性的JAK1抑制剂，适应症包括类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、斑秃、银屑病关节炎等，该项目已累计投入7.6亿元。该药的同类产品——辉瑞的托法替布以及艾伯维开发的乌帕替尼缓释片，去年的销售额达到42.78亿美元。

       一家公司在制定未来发展战略时需要考虑到各种因素，这里不作讨论，但就JAK抑制剂本身来说，其开发潜力巨大。

JAK抑制剂和自身免疫性疾病

        JAK是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，共有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2 四种亚型。通过JAK-STAT信号通路可以激活很多免疫相关细胞因子的信号传递，包括干扰素受体家族（IFNα/β、INF-γ、IL-10 、IL-19、IL-20等）、gp130亚基受体家族（IL-6、IL-11等）和白介素受体家族。其中IL-6、IL-2、IL-10、INF-γ等细胞因子在特应性皮炎、类风湿性关节炎、斑秃等自身免疫疾病的发生发展中发挥着重要作用，因此抑制JAK1成为治疗这类自身免疫性疾病的方式之一。

JAK抑制剂和新冠肺炎

        新冠病毒感染能够引起部分患者出现免疫因子风暴，进而导致重症肺炎甚至危及生命。由于JAK抑制剂可以抑制免疫相关细胞因子信号的过度激活，因此有很多JAK抑制剂列入了新型冠状病毒治疗的专家指南。

        STOP-COVID研究证实托法替布可以显著降低COVID-19住院患者死亡或呼吸衰竭风险，目前北京协和、WHO和NIH已经共同推荐托法替布用于新冠肺炎成人重症患者。

两面神JAK和肿瘤

        JAK-STAT信号通路是EGFR受体的下游，在肿瘤的增殖、分化的血管生成等发挥着重要作用。

        但值得注意的是，正如JAK的名字Janus两面神，JAK激酶抑制剂在肿瘤的治疗中发挥着“两面派”的作用，既可以抑制肿瘤的发生发展，例如用于治疗血液病的首 款JAK抑制剂芦可替尼；也可能导致肿瘤的发生，前面提到的pan-JAK抑制剂托法替布就被FDA黑框警告具有致癌的风险。

        这些一代抑制剂的安全性问题是由于其选择性太低，因此2019年以后各大医药公司开发上市的JAK抑制剂均为二代的选择性JAK抑制剂。

国内JAK抑制剂研发现状

        由于JAK抑制剂的适应症十分广泛，目前国内生物创新药企业也纷纷下场竞逐。

        2023年8月，国知局发文宣布乌帕替尼在中国的化学物专利被宣告全部无效，其组合专利被宣布部分无效，无疑给国内的JAK抑制剂开发者带来重大利好。

        目前国内尚无自主研发的JAK抑制剂上市，走在赛道前列的公司包括风波中的瑞石生物、泽璟制药、迪哲医药以及诺诚健华。

        泽璟制药的杰克替尼已于2022年9月提交了中、高危骨髓纤维化适应症的上市申请，成为第一个提交NDA的国产JAK抑制剂类创新药物。此外，杰克替尼在斑秃、特应性皮炎、强直性脊柱炎、新冠病毒感染、银屑病等适应症也有布局。

        瑞石生物的艾玛昔替尼在2023年6月向NMPA提交的青少年及成人中重度特应性皮炎的适应症获得受理，但在两个月后又以“申报策略的调整”为理由主动撤回。再加之近日和母公司的管理纠纷，如果这一首 个国内自主研发的JAK1创新药因科学以外的原因就此折戟那太让人遗憾了。

        迪哲医药的戈利昔替尼在2023年9月提交了新药上市申请，并被CDE纳入优先审评程序，用于既往至少接受过一次标准治疗的复发或难治的外周 T 细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。据迪哲医药新闻稿，戈利昔替尼独辟蹊径，通过靶向JAK/STAT通路抑制肿瘤细胞生长，是淋巴瘤领域全球首 个且目前唯一处于NDA申报阶段的高选择性JAK1抑制剂。此前，戈利昔替尼用于治疗r/r PTCL，已于2022年2月获美国FDA“快速通道认定”。

       诺诚健华的两款JAK抑制剂针对的靶点是TYK2。其中ICP-332用于中重度特应性皮炎的2期临床正在招募中。ICP-488是口服药物，已登记用于银屑病的2期临床。

        总而言之，在JAK抑制剂这一热门靶点的竞逐中，可谓是几家欢喜几家愁。而面对数十亿潜在的市场，无论是谁首先胜出，都将获得巨大的收益。