武田莫博赛替尼欲主动撤市，中国Biotech会迎来机会吗？

       近日，亚洲大药企武田制药在其官网发布声明，宣布在与FDA讨论后，将主动在美国撤回莫博赛替尼（EXKIVITY^®，mobocertinib，中文商品名：安卫力）。

       确证性试验未达预期，退市预料之中

       莫博赛替尼是一款针对表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入（exon20ins）突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。2021年9月15日，莫博赛替尼获FDA加速批准用于治疗含铂化疗期间或之后进展的、EGFR ex20ins的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。2023年1月，莫博赛替尼获NMPA批准上市，适应症同上。

       莫博赛替尼获FDA加速批准上市主要是基于EXKIVITY 1/2的二线单臂试验。该研究共纳入114例已接受铂类药物治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者，研究显示，铂基化疗组（PPP）中位OS（总生存期）为24个月。FDA因此加速批准莫博赛替尼。

       不过，在III期确证性Exclaim-2试验中，武田由于对该药寄予厚望，决定冲刺一线治疗。Exclaim-2是一项III期、多中心、开放性研究，旨在评估莫博赛替尼作为单一疗法与基于铂类的化疗在一线EGFR exon20 ins突变局部晚期或转移性NSCLC患者中的安全性和有效性。

       但是结果并不理想。在武田2023年第一季度财报中已披露，莫博赛替尼在Exclaim-2研究中因无效而终止。公司正在与监管机构就这些数据进行讨论，并将决定下一步的行动。

       有行业人士分析，该项研究也打击了莫博赛替尼作为单药二线治疗的确证性，进而导致了此次退市事件。可见获得加速批准的药物并非万无一失，如果没能经受住终 极考验，同样面临被撤市的风险。

       国产EGFR exon20ins靶向药，能否迎来机会？

       肺癌一直是国内外大小药企竞相布局的领域，它分为小细胞肺癌（SCLC）和NSCLC两大类，其中NSCLC约占85%。EGFR突变是一种在NSCLC中常见的分子变异，它包括多种类型，其中EGFR ex20ins约占EGFR突变的4%-12%，其空间构象与野生型EGFR非常相似，还有着相似的结合模式和表观亲和力，这就导致安全治疗窗很窄，一直以来缺乏安全有效的靶向治疗手段。

       除了武田的莫博赛替尼外，全球已获批上市的EGFR exon20ins靶向药还有强生的埃万妥单抗、迪哲医药的舒沃替尼。

       埃万妥单抗（amivantamab-vmjw，商品名：Rybrevant）是一款直接针对EGF受体和MET受体的双特异性抗体，它可以与肿瘤细胞的EGFR和MET的细胞外区域结合，同时对EGFR和MET信号通路进行抑制，阻断了EGFR和MET两条信号通路的传递，同时还能把免疫细胞招募过来，攻击肿瘤细胞。

       埃万妥单抗于2021年5月被FDA批准上市，用于EGFR exon20ins的NSCLC患者。在I/IB期CHRYSALIS临床研究中，81例经过埃万妥单抗治疗的EGFR exon20ins的肺癌患者中（这些患者都是二线治疗），ORR为40%，中位缓解持续时间（mDOR）为11.1个月。

       迪哲医药的舒沃替尼（商品名：舒沃哲）于2023年8月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往经含铂化疗出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC患者。

       舒沃替尼是一款口服、不可逆的高选择性EGFR-TKI，此次获批主要基于一项WU-KONG6中国临床注册试验。在这项针对含铂化疗进展或不耐受的EGFR exon20ins晚期NSCLC患者II期临床研究中，在接受舒沃替尼治疗的97例疗效分析人群中，ORR为60.8%，安全性与传统EGFR-TKI相似。

       另外艾力斯的伏美替尼在一线治疗EGFR ex20ins NSCLC的初步探索中也取得了不错的疗效。在Ib期小样本(90例)的FAVOUR研究中，一线采用伏美替尼治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者，ORR为 78.6%，中位DOR为15.2个月，结果非常优秀，疗效目前远超标准含铂两药化疗，且≥3级治疗相关不良事件很少发生。

       浦合医药的YK-029A在针对EGFR exon20ins的NSCLC患者的I期临床试验中，共纳入108例患者，结果显示，在28例未接受过治疗的患者中，YK-029A的ORR达到了73.1%，mPFS为9.3个月，OS约为11个月。YK-029A初步展现了不俗的临床潜力。

       EGFR ex20ins作为EGFR罕见突变中的常见突变，具有难治性、预后差、恶性程度相对较高等特点，正越发受到全球重视，国内外有多家药企布局。目前EGFR ex20ins NSCLC一线治疗选择仍是含铂化疗，但疗效并不令人满意。那么在一线治疗的EGFR-TKI中，国内药企能抢占先机吗？仍待时间考验。

       对于武田来说，其正在与其他国家的监管机构合作采取后续措施。莫博赛替尼的撤市将会对公司未来的增长计划产生巨大影响。

       主要参考资料：

       1、Takeda provides update on EXKIVITY(mobocertinib).

       2、https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9014.

       3、https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20230823160455134.html.