RSV赛道爆发在即，多款产品即将出线

       继新冠、甲流之后，近日全国多地医院儿科门诊出现呼吸道合胞病毒（RSV）感染增多的情况。不少家长在社交媒体上分享孩子感染RSV的过程，感叹RSV来势汹汹。

       呼吸道合胞病毒（RSV）是一种常见的通过空气传播的RNA呼吸道病毒，通过口鼻吸入进入气管和肺部，侵入上皮细胞导致气道损伤，分泌呼吸道粘液阻塞管腔，引起呼吸困难。

       RSV易感人群是儿童、老年人和免疫功能受损的成年人，超过90%的儿童在两岁之前都会感染RSV。RSV感染是全球5岁以下儿童因病毒感染而住院及死亡的首要因素。

       据WHO统计，2020年全球约有3500万5岁以下儿童感染RSV，其中中国儿童患者有300万人。全球每年有多达15万人死于RSV感染。

       3款RSV药品上市，

       临床需求远未满足

       目前，全球获批预防/治疗RSV的疫 苗药物不多，分别为阿斯利康/Sobi的Synagis（palivizumab）、阿斯利康/赛诺菲的Beyfortus（nirsevimab）和葛兰素史克（GSK）的Arexvy（RSVPreF3 OA/GSK3844766A）。

       其中Synagis和Beyfortus由阿斯利康开发。2017年3月，阿斯利康与赛诺菲签署一项协议，共同开发和商业化Beyfortus。2018年11月，阿斯利康同意将Synagis在美权益连同130名相关职员打包让渡给Sobi，由Sobi全权负责商业化，同时授权Sobi共担Beyfortus在美损益。

       • Synagis（阿斯利康/Sobi）

       Synagis是一款抗RSV病毒F蛋白人源化IgG1κ单抗，1998年6月被批准用于支气管肺发育异常的婴幼儿、早产婴幼儿和血液动力学异常的先心病儿童，预防下呼吸道RSV感染。

       不过，Synagis只能提供一个月的保护，需要注射5次才能覆盖一个典型的RSV流行季。

       • Beyfortus（阿斯利康/赛诺菲）

       Beyfortus是阿斯利康开发的一款长效单克隆抗体，通过结合表达于病毒粒子和受染细胞表面的RSV融合（F）蛋白达到中和RSV的目的，用于预防由RSV引起的下呼吸道疾病。

       2022年11月，Beyfortus获欧盟委员会批准，作为单剂量被动免疫疗法，用于所有新生儿和婴儿，在其第一个RSV季节，预防RSV下呼吸道疾病（LRTI）。Beyfortus专为所有婴儿设计，只需给予单剂量肌肉注射，就能够从出生直至第一个RSV季节结束，全程提供持续的预防RSV疾病作用。近日，该药在国内的上市申请被CDE纳入优先审评。

       • Arexvy（葛兰素史克）

       Arexvy是由RSV融合前F糖蛋白（RSVPreF3，是RSV病毒进入人体细胞所需）与GSK专有的AS01佐剂组合而成，2023年5月被FDA批准用于预防60岁及以上人群因感染RSV引发的下呼吸道疾病（LRTD），成为全球首 款获批用于老年人的RSV疫 苗。

       已公布的3期临床试验数据显示：接种Arexvy疫 苗将发生RSV相关LRTD（下呼吸道疾病）的风险降低了82.6%，并将发生严重RSV相关LRTD的风险降低了94.1%。

       多款RSV产品在研进入3期临床，

       爱司韦、PF-06928316即将出线

       据灼识咨询研究数据，RSV药物全球整体市场规模（包括治疗药物及预防药物）预计将从2020年的18亿美元增长至2030年的128亿美元，年复合增长率达到21.4%。其中针对儿童的RSV药物预计将从2020年的18亿美元增至2030年的117亿美元，将占全球RSV药物市场的91.1%。

       鉴于庞大的市场规模，越来越多的药企涉足RSV赛道。除了上述产品，目前全球有多款在研RSV产品（详见下表），在研RSV产品主要是预防性疫 苗。

       全球在研RSV产品（部分）

       数据来源：药智数据

       在研RSV产品中，爱司韦和PF-06928316进展较快，目前已递交上市申请。

       GSK-3888550A、mRNA-1345、MVA-BN RSV和ResVax等已进入3期临床。其中GSK开发的GSK-3888550A是一款RSV母体疫 苗，与已获批的RSV老年疫 苗Arexvy一样含有重组亚单位融合前RSV抗原（RSVPreF3），该抗原可触发所需的免疫应答。2022年2月，评估单剂量GSK3888550A肌肉注射免疫18-49岁健康状况良好的孕妇，以预防新生儿RSV相关下呼吸道感染（LRTI）的有效性的3期双盲试验暂停患者入组和接种。

       • 爱司韦（齐瑞索韦/ziresovir）

       爱司韦是一款全新的RSV融合蛋白小分子抑制剂，是全球首 个成功完成3期注册临床试验的RSV抗病毒 药物，同时也是首 个在中国发现、开发，并拓展到全球的儿童创新药，也是首 个获国家药品监督管理局“突破性治疗品种”认定的非肿瘤创新药。

       已完成的3期注册临床试验结果显示：爱司韦起效迅速，在治疗第3天，与安慰剂组相比，其临床症状评分改善提高了30%（p=0.002）。在RSV的重症高风险人群6个月以下的婴幼儿中，爱司韦表现出更显著的临床获益：与安慰剂组相比，其临床症状评分的改善提高了55%（p<0.001）。而且，在因RSV感染的重症监护室（ICU）患者中，爱司韦显示出显著缩短ICU治疗时间的临床获益：爱司韦组ICU平均治疗时间为3天，安慰剂组为8天（p=0.05）。同时爱司韦具有显著的抗病毒效果：爱司韦组在治疗第5天的患者的病毒载量与安慰剂组相比降低了77%（p=0.006）；并且，在整个治疗期间，爱司韦组较安慰剂组的病毒载量显著降低，具有统计学差异。

       治疗后6个月的随访数据显示，接受爱司韦治疗的6个月及以下婴幼儿再发喘息明显少于安慰剂组（9.0%vs.26.3%；p=0.02）。此外，AirFLO研究显示了爱司韦在婴幼儿患者中的良好安全性与耐受性。

       2022年12月CDE受理其新药上市申请，并将该申请纳入优先审评程序，适应症为2岁及以上RSV感染儿童患者的治疗。

       • PF-06928316（RSVpreF）

       PF-06928316（RSVpreF）是辉瑞根据美国国立卫生研究院（NIH）所建立的RSV融合前F蛋白晶体结构所制造，由两种preF蛋白组成，可优化对RSV A和B株的保护。2022年12月，FDA受理PF-06928316的上市申请，用于预防60岁及以上人群出现由RSV引起的下呼吸道疾病（MA-LRTI），同时授予该申请优先审查。2023年2月，FDA再次授予PF-06928316优先审评资格，通过怀孕妇女产生主动免疫，进而预防自出生起至六个月大的婴儿出现RSV引起的MA-LRTI，PDUFA日期为2023年8月。

       • mRNA-1345

       mRNA-1345是一种针对RSV的疫 苗，编码一种融合前F糖蛋白，与融合后状态相比，融合前F糖蛋白可诱导更高的中和抗体反应。mRNA-1345使用了与Moderna COVID-19 mRNA疫 苗相同的脂质纳米粒（LNP），并含有优化的蛋白质和密码子序列。

       mRNA-1345曾被FDA授予快速通道资格，用于预防60岁以上成人罹患RSV相关下呼吸道疾病。2023年1月，Moderna宣布mRNA-1345的3期临床试验达到主要终点，mRNA-1345预防60岁及以上RSV相关下呼吸道疾病的效力达到83.7%，且安全性良好。Moderna计划于今年上半年向监管机构提交许可申请。

       • MVA-BN RSV

       MVA-BN RSV是Bavarian Nordic开发的一款候选疫 苗，基于公司MVA-BN平台开发，用于预防老年人RSV感染，采用了五种不同的RSV抗原，以刺激身体对A、B RSV亚型的广泛免疫反应。此前的2期临床试验表明，该MVA-BN RSV在预防有症状的RSV感染方面显示出高达79%的疫 苗效力。

       2022年3月，优锐医药与Bavarian Nordic公司超2亿美元的合作，获得MVA-BN RSV在中国、韩国和部分东南亚国家的开发及商业化授权。2022年11月，MVA-BN RSV疫 苗在国内的3期临床活CDE批准。

       • ResVax

       ResVax是一种以磷酸铝为佐剂的RSV融合（F）蛋白重组纳米颗粒疫 苗。2019年公布的ResVax针对母体免疫的3期临床试验结果却显示：ResVax在RSV相关LRTI的主要终点上只有39%有效，未能达到预防医学上的显著主要目的。

       不过，ResVax疫 苗在次要终点上展示出两个亮点，一是显著降低了RSV相关住院人数，二是降低了严重的RSV低氧血症。

       • ADV110

       艾棣维欣开发的ADV110是一种针对RSV的蛋白亚单位疫 苗，由纯化的RSV G蛋白亚单位作为免疫原性成份与佐剂AE011组成，可诱导高水平的抗G蛋白特异性抗体，针对RSV感染的中和抗体，从而减少肺部病毒载量，目前已经进入2期临床试验。

       已公布的1期临床试验结果表明，ADV110在低剂量、高剂量，以及单次接种和两次接种均具备良好的安全性及耐受性，并且绝大多数受试者表现出显著的抗体应答，低剂量组达到90%、高剂量组达到了100%。

       • CodaVax-RSV®

       CodaVax-RSV®是一款减毒活鼻内RSV候选疫 苗，采用基因编辑的方式，可防止野生型回归，加上鼻内给药途径，在动物模型中显示的临床前疗效，具有广泛的全身和粘膜免疫力，具有更可靠的安全性。

       2022年11月，CodaVax-RSV®被FDA授予快速通道指定。

       结     语

       RSV感染被视为全球一大公共卫生危机，但目前已获批的疫 苗/药物却寥寥可数。

       鉴于近年Beyfortus、Arexvy的获批，以及RSV产品的研究进展，RSV赛道似乎即将进入爆发期，爱司韦、PF-06928316有望于近两年获批上市。

       期待未来有更多的RSV产品获批上市，成为人们抗击RSV的利器。