用DCPA/MCC以直压法制备双氯芬酸钠速释微片

本研究使用了无水磷酸氢钙A150（DCPA）和微晶纤维素102的组合，不额外添加崩解剂，采用直压法制备了具有令人满意的机械强度和崩解性能的速释微片，此法制备的微片可经包衣等步骤进一步加工。

 微片 

微片是一种近年来获得广泛应用和发展的现代固体药物新剂型。这些直径约1-3mm的小药片通常含有低剂量的药物，可以灵活地给吞咽常规药片或胶囊困难的人用药。微片兼具易吞咽、剂量灵活、可控的释药速率等传统片剂、微丸以及液体制剂所分别包含的优点。同时，微片不仅适用于吞咽困难的患者，还能满足专人专药量的量身定制的临床需求。上述优势对2-5岁的儿童、老年患者以及吞咽困难患者的治疗尤为有用，有利于提高他们服药的依从性。此外，微片给药方式的灵活性，对此类人群也同样重要。微片类药物可以与食物一起直接服用，也可以悬浮在液体或凝胶中服用。微片是非常通用的剂型，它可以被包衣并用于缓控型多单元给药系统中，也可以制备成口腔崩解型微片。由于药物体积小、含量低，微片的生产极具挑战性，需要特别注意工艺参数和辅料的选择。

 材料和方法 

• 双氯芬酸钠：API，占比10%

• 无水磷酸氢钙（DI-CAFOS®A150）：粒径150μm，孔隙率约70%，占比61.2%

  推荐供应商：Budenheim，F2017000063已激活
  

• 微晶纤维素102：粒径约130μm，占比27.0%

  推荐供应商：东辰制药，F20180000805

• 硬脂富马酸钠：润滑剂，占比1.8%

  推荐供应商：SPI

方法：各组分混合15min→加硬脂富马酸钠混合1min→直径为3mm的凹形冲头，0.5、1.0和1.5 kN下压片。

用上述材料以直压法制备微片的过程顺利无故障。在不同压力下都能制得相似大小和品质的微片。目视检查，发现微片呈现白色光滑的表面和规则的边缘。微片中双氯芬酸钠预估含量为2.5mg，实际检测结果略低，为2.21mg，这对于低剂量片剂是可以接受的^[注]。

（注：此处“含量实测值与预估值之间的差异可接受”的观点来源于德国供应商，国内适用情况有待查证）

双氯芬酸钠微片的机械性能和溶出情况：

表1.双氯芬酸钠微片性质

图1.双氯芬酸钠微片的溶出曲线(不含酶)

1.表1列出了不同压力制得的双氯芬酸钠微片的性质，结果显示了各微片间极低且相似的标准偏差，他们都具有非常好的机械性能。

2.我们注意到以断裂力表示的硬度结果似乎比较低，但考虑到微片尺寸非常小，同时将片剂直径和厚度考虑在内，以抗拉强度表示硬度结果的话，则显示出令人满意的机械强度。

3.本研究制得的双氯芬酸钠微片崩解时间少于15min，这非常适合速释制剂。且微片的硬度与崩解时间之间具有良好的相关性。

5.如图1所示，不同压力制得的微片的溶出曲线存在细微差异，这和微片的硬度与崩解时间相关。20min后不同微片的溶出和释药比例相近，30min后均达到80%或以上。

6.需要注意的是，该微片中不含典型的崩解剂，只添加了27%的微晶纤维素102，但崩解和溶出均能达到理想效果。这是因为无水磷酸氢钙A150高达70%的孔隙率确保了制剂快速而充分的崩解。

 结论 

• 本研究使用了无水磷酸氢钙（DCPA）和微晶纤维素组合，不额外添加崩解剂，采用直压法制备了具有令人满意的机械强度和崩解性能的微片，此法制备的微片可经包衣等步骤进一步加工。

• 微片的尺寸使其允许用含有25mg甚至50mg剂量的双氯芬酸钠微片填充硬胶囊。
  

• 无水磷酸氢钙A150的高孔隙率，使得制剂在不含崩解剂的情况下，在30min内释放了约80%的药物，满足速释片对崩解的要求。