数据完整性:是痛点也是转折点

“我觉得这个警告信可能在我国制药行业历史上成为一个转折点。”国内某知名国际药政专家说道。

“确实,极有可能引发FDA对于中国制药的全面重点审查,重蹈印度仿制药行业几年前在美国市场的覆辙。”某国内药企质量总监表示赞同。

“事实上,近来FDA已经在大幅度增加在中国现场检查员的人手了。数据完整性,是痛点也是转折点。”另一位药企人士表示。

在记者的微信群里,一则美国食品药品管理局(FDA)发布对浙江海正药业的警告信消息引发业内人士热议。

这封警告信的签署日期为2015年12月31日,称“发现原料药的生产严重偏离了cGMP要求”,“调查员在检查中发现了一些问题,包括但不仅限于以下:未能防止不经授权获取或更改数据,未能提供充分的控制以防止数据被篡改及数据遗失”等。由此引发的数据完整性问题再次引发思考_产生数据完整性问题的根本原因是什么?究竟是技术问题还是文化问题?如何彻底解决?

国际化进程难度加大

数据完整性不仅是GMP对记录完整性的要求,也是所有符合性审核对记录完整性的基本要求,是信用的基石。“数据完整性出现问题,其原因或是企业国际化的步伐迈得太急,许多东西没有跟上。”上述知名国际药政专家分析道,“我认为技术问题只是一方面,质量文化与质量体系不健全才是重点。”

去年9月10日,浙江海正药业就曾收到FDA发出的对公司所属台州工厂原料药进口警示函。该警示函是针对2015年3月2~7日FDA对台州工厂的原料药检查发现的实验室数据完整性方面的不足。根据警示函,该公司台州工厂现有准许进入美国市场的29个原料药品种,自该警示函出具之日起至整改获得FDA确认期间,其中的阿卡波糖等15个原料药将暂时不能进入美国市场。同样问题去年也在浙江另一家药企出现过。该企业从其他企业采购了抗癫痫药物卡马西平的原料药,但未经质检即送往美国。FDA审查员发现也出现过缺乏、甚至有伪造记录嫌疑。因此其在台州生产的卡马西平等也在FDA禁止名单上。

据了解,近几年,印度及我国多家药企都在数据完整性问题上被欧盟或FDA记录了缺陷项或被警告项。据专家分析,其具体问题无外乎几点:没有遵守已建立的实验室质量管理体系控制机制;使用了电子记录,但并不符合系统验证要求,不能保证其值得信任;没有访问权限控制,没有审计追踪功能,没有定期存档,没有删除数据的限制等。

毋庸置疑,数据完整性在制药领域是一个非常重要的GMP要素,而数据完整性被指存在问题对国内药企的国际化进程显然不是件好事。来自FDA的另一个坏消息是,1月15日FDA发布公告:中国的Biosensors International(柏盛国际)因为拒绝FDA的检查,其产品已被全面禁止进入美国。

据悉,这是2013年以来第5家因为拒绝检查而被FDA列入产品全面禁止进入美国的医药公司(其他4家分别是中国的Intop Tech Co.,Shanghai Realov Electronic Technology Co,印度的Sewa Medicals以及我国台湾的Morris Engineering Works)。“FDA的检查是确保进入美国的产品安全可靠的重要步骤,它的严谨一直是各国监管机构的标杆。如果检查被拒或不通过,FDA将视该公司产品为假货。”业内人士表示。

还有业内人士担心,因为近期在国内出现的一系列数据不完整问题,FDA将会把检查的重点转向中国,或将对中国药企出口美国的药品从抽查转为全面重点检查。而在此之前,FDA花了几年时间重手整顿印度仿制药的质量(60%的现场检查在印度),因“造假风波”被FDA盯上的印度仿制药企也遭到重创,FDA的一系列行动几乎对印度的仿制药工业形成致命性的打击,包括兰伯西等知名老牌仿制药企业甚至最终被出售。有业内人士透露,事实上,FDA已经借此机会申请大幅度增加在中国现场检查员的人手。比如FDA之前在中国的现场检查员只有2个,审查大约700个GMP原料药生产基地,而检查员的人数最近将大幅增加到26位。“国内药企国际化难度或将加大”。

提升质量体系势在必行“ 数据完整性对企业的影响深远,那么,药企该如何保证数据完整性?

建立、提升质量体系是不变的主题。用一位资深业内专家的话来说,解决数据完整性这个痛点,或成为推动我国药企国际化进程的转折点。

“数据完整性在药品质量体系中是基本要求,不仅包括QC实验室数据,也包含生产工艺数据;数据完整性不仅包括电子记录上的内容,也包括纸质记录内容;数据备份服务器、电子记录审计追踪功能是数据完整性的一个保证方式,但不是唯一方式;厂房设施、仪器设备是否符合21CFR Part11(<联邦法规21章>第11款,主要规定内容涉及电子记录和电子签名)不能只听IT解决方案供应商的一面之词,而要依照21CFR Part11规定理性判断。”FDA一位驻华官员表示,“数据完整性问题是包括中国在内的一些国家药企普遍存在的问题。需要强调的是,只有加强质量意识和完整质量体系,这个问题才能解决,避免引发其他问题。”

上述知名国际药政专家对此表示赞同,在他看来,药企的数据完整性通常一开始问题不大,但随着销售扩大,国际化进程加速,问题就越来越多了。最后不得不按目标出口国的一系列标准检测,符合哪个国家的标准就按哪个放行。“说白了,在出现新标准时却没有进行及时、相应的工艺研究。而按照当前的国际形势,现在单单在‘符合性’层面上解决问题已经行不通,如果没有良好的质量文化与体系,不可能有效解决问题。”他强调。 

“建立良好的公司质量文化和诚信文化,需要完善数据与记录管理的技术基础;完善记录管理程序和文件;建立计算机化系统管理系统;培养员工良好的GMP习惯和行为;获得决策层的支持。当然,一切都要基于诚信生产药品为基础。遵循GMP最基本的原则:有章可循、照章办事、有据可查。”某大型药企负责人的观点显然更详尽。

另一位药企质量管理负责人则认为:“今后中国企业确实要提升质量理念,只要不恶意造假,都可以与检查员解释。同时,加强IT和软件的管理,权限分离。”

记者了解到,目前,国内已有不少药企转变了意识、习惯,开始采用电子记录数据,这被认为是一种未来趋势。某制药系统工程高级验证工程师认为,虽然电子记录有成本高、技术难度大、验证成本高、难度大的风险、但其优势明显_处理数据量大,保存和检索方便;易于将大量孤立的数据联系起来形成信息流,便于对数据进行有效的分析和处理,使数据间形成多维度参照,数据不再相对独立;部门间,工序间,产品生命周期各阶段,生产与检验,以及仓库之间形成了连贯的数据流,从而发掘数据的价值。“对于检查人员来说,电子记录能更方便地进行深入的数据检查,更容易发现问题。现在FDA在向智能监管过渡,实施质量量度等基于风险的新监管措施。”他说。 

近年来,国内外药品监管界和产业界对质量量度和质量统计逐渐重视。质量量度的目标在于客观衡量产品质量,把设计生成和生产实现的数据综合起来评价产品质量,评价包括对产品和工艺的理解,对生产的控制。FDA药品质量办公室有关人士在一次会议上介绍FDA对质量量度的最新思考时表示,对企业而言,质量量度带来的质量透明化使得企业在质量上的投入和进步能够获得市场的认可和回报。质量量度促进形成质量驱动的企业文化,帮助企业建立质量竞争力。

“我国原料药企业的国际化多还处在‘符合性要求’层面上,甚至只是表面上符合GMP要求。我们应超越这种基本要求,从质量量度上对产品质量加以保证,将国际化步伐迈得更稳健。”上述知名药政专家说道,“近几年来,制药法规和质量管理理念在不断发展,特别是ICH Q8,ICH Q9,ICH Q10使得质量风险管理(QRM)、质量源于设计(QbD)及产品生命周期中的制药质量体系(PQS)等理念逐渐深入人心。为了使这些理念在GMP活动中能够更好贯彻,欧盟和FDA、WHO等围绕这些理念发布或更新了一系列法规和指南。法规和指南的更新必然会要求制药行业按照新的标准更严格地执行药品生产过程。按照国际大趋势建立提升质量体系势在必行。”

近期经历了FDA检查和国家食品药品监管总局(CFDA)检查的某药企负责人也以其亲身经历告诉记者,不仅是FDA,CFDA也开始加强了对药企数据完整性的检查。他分析,这很可能是我国未来飞行检查的一个要点。

文/中国医药报记者 董笑非