从<中药品种保护指导原则>的实施看初次品种的可保护性

作者:韦晓瑜,郑永红,龙继红(国家中药品种保护审评委员会办公室)

编辑:春雪

摘要:对<中药品种保护指导原则>在审评中的实施情况进行分析总结,初步探讨初次保护品种的可保护性的具体含义,为生产企业的中药品种保护申报工作提供参考。

<中药品种保护条例>( 简称<条例>) 实施以来,中药市场品种混乱情况得到了有效遏制,规范了中药生产经营秩序,促进了中药产业集约化和规模化生产,推动了中药事业的健康发展,促进了民族医药工业的科技进步。为适应当前中药行业发展的趋势,保证中药品种保护工作的科学性、公正性和规范性,2009 年2 月,国家食品药品监督管理局又发布实施了<中药品种保护指导原则>( 简称<指导原则>) ,针对过去保护门槛较低、保护品种过多的情况,强调了中药保护品种的可保护性,突出保护先进的理念。<指导原则>已发布实施一年有余,中药品种保护的审评工作也因此发生了较大变化,本文尝试结合近一年来初次品种的审评工作初步探讨了初次品种的可保护性,为企业的保护申报工作提供参考。

1 医学技术审评

从药品注册管理角度来说,批准药品上市的关键原则是使患者获益,即症状改善和/ 或延长寿命。

根据<条例>,中药品种保护审评是对已上市品种的进一步评价,一级保护品种应是“对特定疾病有特殊疗效”或“用于预防和治疗特殊疾病的”;二级保护品种应是“对特定疾病有显著疗效的”。<指导原则>进一步细化并明确“申请一级保护品种的临床资料应能证明其对某一疾病在治疗效果上取得重大突破性进展”,并对特殊疾病的范围进行了界定;而申请二级保护的品种应“突出中医辨证用药理法特色”,同时能证明其“具有显著临床应用优势,或对某一主治疾病、证候或症状的疗效优于同类品种”。

可保护性应是申报品种属于医学领域中取得重大突破性进展的品种( 一级保护) ,或是相对同类品种具有优势( 二级保护) ,这种优势在临床上可以体现为临床疗效、用药安全、用药顺应性等方面的特点,并通过可靠的临床评价方法得到。中药品种保护的临床评价关注的是有效基础上的优效或是特色,仍然离不开有效性,保护的品种应尽可能扩大患者获益程度及范围,从而体现保护精品的宗旨。<指导原则>中,提交的临床研究资料不再局限于2003 年发布的<中药保护品种申报资料项目要求及说明>所规定的III 期临床,而是更关注资料所反映的品种的优势及特色,同时强调临床资料真实性的核查。对于近年中药注册申报中较常见的改剂型品种,中药品种保护临床评价还需考虑与原剂型比较,改剂型品种是否在吸收利用、安全性或患者顺应性等方面具有优势,没有明显优势的简单改剂型品种难以契合中药品种保护“保精”“保优”的主旨。

近期的审评工作中,未能通过审评品种的临床研究存在的主要问题: 一是与同类品种的比较研究结果未体现所申报品种的优势; 二是临床研究设计存在问题导致研究结论不可靠: 如未采用最新公认的评价方法和评价指标、方证不符、观察周期不足、观察病种不全、病例数不符合统计学要求、观察病种与功能主治所述不符、对照药选择不合理等。随着中药临床研究水平的提高,临床评价标准不断完善,此类问题在上市时间较早的品种中较为突出。此外,企业在组织新药临床试验时可适当综合考虑中药品种保护在医学方面的评价原则,以提高品种临床试验的价值。

2 药学技术审评

中药品种申请上市的药学审查重点在于品种的质量可控性,而<条例>第三条明确“对质量稳定、疗效确切的中药品种实行分级保护制度”。因此,<指导原则>强调药学审评的主要原则是申报的品种是否质量稳定均一,生产过程中批间差异小,同时关注质量的可控性。审评过程中要求申报品种的原料药材应基原明确,主要药味还应固定产地,有相对稳定的供货渠道,以中药饮片投料的应提供炮制方法及标准; 工艺研究资料应能说明现行生产工艺的合理性,并提供工艺过程中各个环节所采取的质量保障措施; 质量标准方面除了应执行国家正式标准外,还应有资料证明其执行情况。为突出保护先进性,审评中根据<指导原则>对一些类型的品种提出针对品种特点的要求,如: 单味制剂的主要药效成分应清楚,并应有相应的专属性质量控制方法; 改变剂型品种应有试验资料证明其先进性和合理性; 对有重大工艺改进的品种,与原品种比较必须在服用剂量、制剂稳定性等方面具有明显优势;中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂应证明其组方的合理性等。

特别是低水平的简单改剂型,如片剂改胶囊、注射剂互改等,除了需要证明其临床优势外,还需证实其改剂型的合理性和先进性,这改变了以往曾出现的一个处方多个相近剂型均给予保护的作法,在一定程度上也鼓励原研企业创新的积极性。

在药学技术审评过程中,常见的问题主要是: 品种质量标准可控性差,有的品种鉴别项过少甚至没有,或无有效成分含量控制项目; 药材来源为多基原,但未明确所使用的基原; 工艺过程所控制参数过少,难以说明产品质量稳定均一;质量标准中设定的有效成分含量限度与实测差别过大;缺乏能证明质量标准执行情况的相关资料,如未提供近年质量检测结果、省所检验报告等;毒性药材缺乏严格的控制措施。很多申请企业对品种的药学基础研究不够深入,因而提交的资料也难以体现品种的可保护性。

3 综合管理审评

综合管理审评是在医学、药学专业审评的基础上,对申报品种的可保护性从管理角度进行综合评价。中药品种保护制度是一项国家扶持中药发展的重要制度,即通过行政手段鼓励创新、促进提高、保护先进,进而引导中药行业健康发展。<指导原则>在初次保护部分明确原研企业才能提出首次申请,即多家企业生产的品种,如原研企业不提出保护申请,其余生产企业则不能先提出保护申请,突出了保护原研企业的合法权益; 对于多家企业生产的品种,鼓励企业在现有基础上共同提高质量标准,更注重相同品种质量的一致性。

<指导原则>中明确指出:申请企业应具备良好的生产条件和质量管理制度,且具有良好的信誉,因而综合审评的同时还关注申请企业在国家相关法律法规等方面的执行情况及信誉度和管理水平等,以体现保护的意义和价值。如果申报品种的优势主要体现在药物经济学或资源利用等方面,综合审评还承担对具有此类优势品种可保护性进行评价的任务。对于通过了医学、药学和综合管理审评的中药品种,具有可保护性,国家给予市场保护,让其先行一步,给企业一个做大做强的机会;而对生产保护品种的企业则要求其按“改进意见与有关要求”对保护品种进行全面深入研究和提高,进而带动中药行业发展。

4 讨论

在制订<指导原则>的过程中,对于中药新药的可保护性问题曾存在争议。有意见认为: 新的<药品注册管理办法>发布后,新药已经过严格的审评,符合安全、有效和质量可控的上市要求,监测期后应能直接进入中药品种保护,无需再进一步证明“特殊疗效”“显著疗效”及质量稳定等问题,事实上就是新药监测期的延长; 另一方意见则认为: <条例>对一级、二级保护有明确规定条款,与新药审评要求存在差异,仍应按照<条例>的要求进行审评。新药审评是上市许可的审评,而中药品种保护是评价上市品种是否比同类品种具有优势和特色,即具有可保护性,只有具有保护价值的品种,才能真正发挥中药品种保护制度引导的行业发展作用。因而<指导原则>紧紧围绕<条例>,进一步细化其中内容,明确了初次保护品种应具有优势或特色,并强调创新。

国务院于2009 年发布的<关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见>中明确要求完善中药品种保护制度。<指导原则>的实施,强调中药品种的保护价值,有利于解决过去保护门槛较低,保护品种过多以及同品种管理中存在的问题,进而把中药行业引入健康发展的方向,迈入资源优化整合的“做大做强”之路。目前,中药行业水平参差不齐,亟需标杆性的中药品种进行引导,随着中药品种保护制度的进一步完善,保护品种将成为中药行业发展的导向,在资源环境保护、国家基本药物、医疗保障等方面发挥重要作用。

摘自:<华西药学杂志>,2010年第5期

声明:本文转载是出于提供更多信息以参考使用或学习、交流之目的,不用于商业用途。转载无意侵犯版权,如转载文章涉及您的权益等问题,请作者速来告知,我们将尽快处理。

======联系我们=========

天之力医药(微信号:bjtianzhili)专注于医药产品力提升。

回复数字“2”可查看历史推送文章。