140号文,化学仿制药能不能跨过这道坎?

文/新康界签约自媒体 白小空

7月31日CFDA发布了<国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告(2015年第140号)>,作为解决国务院“第二次大督查发现问题”所提出的“药品审评审批”问题的整改方案的征求意见稿,140号文对行业和购药者来说是正向的,只有质量过关临床数据可靠的产品才能批准上市,大众购药的安全得到保障。但是对于企业而言,政策好坏的判断首先是企业能否在政策下生存并且活得更好,通过各种协会、组织去表达意见成为目前比较常用的政府与企业间沟通的方式,从各省招标办与此类组织过往的沟通结果来看,表达意见然而并没有什么卵用。

140号文主要针对的是化学仿制药,毕竟处理过往积压的受理号才是解决药品审评审批问题的主要方向。根据咸达数据V3.1,截止于2015年8月6日,申报状态是“在审评”或“在审批”的临床申请中,49%是3.1类化药申请;生产申请中,73%是化药6类的申请。根据二八原则,整改方案只要解决了仿制药的过度申报,基本上就解决了大部分受理号的积压问题。

按140号文,化学仿制药主要面临两座大山,一是专利,二是与原研药的一致性评价。由于以往对首家仿制药上市将会有价格优待的政策,为了追逐首家获批的位次各厂家各显神通拼命在省局占位置。若药品专利期届满前6年才开始申报临床,前2年才开始申报生产,说不定会出现能够申报当天全国10多家同时报一个产品的盛况,届时受理号时间怎么算,拼的就是省局的速度了。只有懂得如何合理规避专利与挑战专利才有可能提前申报。专利国内现已有成功案例,如正大天晴的达沙替尼。

第二座大山是与原研药的一致性评价。按CFDA2012年发布的<仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)>中提及的工作计划,“(一)2012年,开展品种调研工作,出台口服固体制剂仿制药质量一致性评价相关指导原则,启动参比制剂筛选评价工作。(二)2013年,建立参比制剂目录;构建口服固体制剂仿制药数据库,建立国家局、药品检验机构和企业之间信息传输系统;完成参比制剂的遴选与确认工作。(三)2014年,全面开展口服固体制剂仿制药品与参比制剂的比对研究与评价工作。完善信息系统建设,完成部分品种质量一致性评价工作。(四)2015年,完成基本药物目录中固体口服制剂质量一致性评价的工作任务。(五)2015~2020年,开展注射剂及其他剂型的质量一致性评价工作”。关于一致性评价的笔者仅仅能找到<仿制药质量一致性评价-普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则(草案)>和<仿制药质量一致性评价-口服固体制剂参比制剂确立原则(草案)>,没有找到注射剂及其它制剂的一致性评价的指导资料。

根据咸达数据V3.1药品注册审评品种“随心汇”数据库,目前在“在审评”或“在审批”的生产申请中,25.7%的化药6类申请受理号的剂型为片剂,胶囊6.8%,注射剂剂型20.3%。国外的主流剂型是口服固体制剂,相关数据较为详尽。现140号文要求所有仿制药都要做一致性,注射剂目前的法规空白,相关法规要在2015年至2020年才能确定,这是否意味着相关积压的受理号还要再等等呢?而且,2013年至今中国食品药品检定研究院公布的药物溶出曲线一致性评价方法(草案)征求意见的产品仅有酒石酸美托洛尔片、盐酸氨溴索片、盐酸特拉唑嗪片、奈韦拉平片和头孢呋辛酯片。CDE收集的药品体外溶出试验信息是根据“日本厚生省药品体外溶出试验信息库”汇编的,也就收录666条药品信息,目前化药6类生产产品名(含原料药)共1863个,不是所有产品都在日本有上市的,那么这些产品的一致性将如何做呢?

此外,140号文还提及“活性成分不明确、结构不清楚、疗效不确切或安全性存在风险的品种列入<限制审批仿制药品种目录>。相关已上市品种的生产企业需在3年内进行再评价,未能通过再评价的,注销药品批准文号。再评价期间,不受理仿制其药品的注册申请;已受理的退回申请,待评价结果出来后由企业重新申报。审评审批过程中发现属于上述情形的已上市品种,尚未列入<限制审批仿制药品种目录>的,及时列入<限制审批仿制药品种目录>”。CFDA现时只对中药注射剂有相关评价技术原则,在2010年<关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则的通知>中发布。活性成分不明确、结构不清楚、疗效不确切或安全性存在风险的品种还包括大部分的中成药口服药和多组分生化药,相关的再评价技术原则从缺。

按<中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则(试行)>,临床安全性评价数据包括三部分,“1.上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床安全性研究数据。2.上市后Ⅳ期临床研究安全性研究数据。3.针对安全性风险信号所提供的非干预性或干预性的临床安全性研究数据。安全性风险信号包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床安全性研究所发现的、上市后临床使用或监测中所发现的、非临床安全性研究所发现的三个方面的内容。未进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验的,应进行上市后临床研究”。临床有效性数据要求“已上市中药注射剂说明书中的功能主治所包含的每个适应症、给药途径和用法用量等都应有充分的临床研究数据支持。需提供上市前的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床有效性研究数据。如不能提供,需根据说明书中的功能主治/适应症、根据有效性研究目的补充进行相应的临床有效性研究”。08年以前获批的大部分中成药和多组分生化药都可能需要重新按照目前的临床要求补做Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期实验,如果口服药也按此规则严格执行,价格维护差且多家生产的中成药和生化药预计会在下次的再注册中放弃药品批准文号。最近CFDA推动儿童药政策,但是药品批文号中大部分儿童药都是中成药,这部分中成药会否因为儿童药身份而被豁免,还要看未来进一步政策细节。

小结

危机就是机遇。直面140号文,企业难免会有阵痛,跨过了140号文这道坎,医药市场经过规范后说不定会有新的机会。

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