FDA对ANDA申报缺陷说不
发布者：国际药物制剂网
发表时间：2014/9/30 点击：
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2014年9月,FDA发布了指南的最后定稿文本。这是一份很重要的技术指南,其中,对于申请者常犯的问题和错误,给出了明确要求和信息。这份指南对于中国仿制药企业而言,如何掌握FDA的审评要求和尺度,是很有帮助的。这份指南包括很多ANDA申报中的缺陷,根据内容性质,下面给予详细的分类介绍。 A. 一般管理政策方面的缺陷,例如: ---申请表格常见缺陷 ---涉及GDUFA法案的相关付费延迟 ---没有按照规定指定美国的代理商 ---没有提供环境评估报告 ---引用了暂停的适用性请愿作为申报的基础 B. 对API的审核要求 B1. 具有II类DMF的API 对于II类API DMF而言,如果已经缴纳费用,会对DMF进行完整性评估(CA)。如果一个ANDA引用了II类API DMF,在ANDA申报时,最初的完整性评估被确认为不完整的(例如没有被列入FDA的可以参考的目录中),将导致ANDA被拒收。 B2. 起始物料 针对API的审核,不管是在ANDA申报资料中,还是在参考的DMF文件中,如果API的起始物料选择没有根据ICH Q11的原则来论证,将拒绝接受。 B3. 无菌保证数据 如果对API的审核发现,不管是在ANDA申报资料中,还是在参考的DMF中,对于无菌API没有提供无菌保证数据,将拒绝接受ANDA申报。 C. 制剂的CMC部分缺陷问题 C1. 辅料 1.超过IID(Inactive Ingredient Database)数据库限度的辅料问题 如果申报使用辅料的数量高于FDA IID数据库建议值,而且没有提供下面的论证说明,将拒绝接受ANDA申报。如果申请者想使用辅料,每个单元水平高于IID数据库水平,可以采取三个途径来支持ANDA的申报: ◆递交完整的药理/毒理信息 在这个指南草案中,当使用辅料的数量高于IID数据库的水平,为了避免被拒收,FDA描述了需要提供什么类型的药理/毒理信息以支持ANDA申报。除了额外的考虑,FDA认为这个话题值得进一步评估,在目前FDA不准备提供关于此问题的最新考虑。FDA预计在一个单独指南中讨论此话题。 ◆引用已经被CDER批准药品的特例来支持 申请者可以引用已经被CDER批准的药品案例作为支持数据,其中含有辅料数量等于或者高于基于恰当给药途径的合适水平。 ◆参考一份FDA受控沟通回复文件 申请者应该参考一份受控的回复文件,在其中FDA给出回复,暗示辅料使用的数量是可以接受的。申请者应该计算辅料的最大日摄入量,并提供RLD的名称。 2. 在注射剂产品、眼科产品和耳科产品中改变非例外辅料 如果ANDA资料中没有描述非例外辅料,ANDA申请将被拒收。通常,注射剂仿制药应该含有和RLD相同的辅料。然而,对于不同于RLD的特定辅料变更是允许的(例如防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂),这些辅料被认为是例外的辅料。申请者应该识别和区分差异,并递交信息以证明这些差异没有影响药品的安全和临床效果。这个论证对于例外辅料的允许使用是关键的,应该在ANDA申报资料中提供来支持变更。 对于其他辅料,如果申请注射剂的仿制药,必须含有和RLD在定性和定量方面(Q1/Q2)相同的辅料。在递交ANDA之前,申请者可以递交一份受控沟通文件以让FDA评估拟定处方中Q1/Q2辅料的情况,以降低FDA拒收的风险。然而,即使在受控沟通中辅料被确定为和RLD具有相同的数量,推荐的浓度也需要参考IID数据库来论证。换而言之,如果一种辅料被证实在数量上和RLD相同(95%≤浓度≤105%),但仍然超过了IID数据的限度,FDA将拒绝接受。 关于眼科用药的ANDA申请,所有组分都应该和RLD在定性和定量方面相同,或者包括恰当的生物等效试验的数据。根据21 CFR 314.94(a)(9)(iv),尽管眼科药品和注射剂药品存在类似的许可情况,FDA还是决定作为科学问题,任何和RLD的定性/定量方面的偏差,需要提供体内研究数据。 对于耳科药品,根据21 CFR 314.94(a)(9)(iv),辅料种类的不同是允许的,假如这些不同被科学论证了,而且提供信息以证实这些差异不影响药品的安全和有效性。 3. 铁元素水平 对于含铁的产品,如果每日铁用量没有包括在产品中计算,FDA将拒收ANDA申请。根据21 CFR 73.1200(c),铁元素每日摄入量应该不超过5mg。每日铁元素的计算结果应该体现,以及其他辅料信息都应该在申报资料中体现。 C2. 不足够的稳定性 1. 稳定性研究的批次数量和研究时间长度 如果稳定性研究的批量和研究建议没有被满足,ANDA申请将被拒收。针对加速试验和长期试验,申请者应该提供三个中试规模的批次或者两个中试规模批次和一个小规模批量数据,持续时间最短是6个月数据。然而在一个或者多个批次中,如果6个月加速试验数据显示明显变化或者某个项目的失败,在申报时,申请者应该增加6个月中间条件试验数据。对于每个稳定性试验的最初日期,连同个体样品拿出日期(从储存箱中的取出日期),针对每个稳定性试验时间点,都应该提供,作为数据的一部分来确认每个研究覆盖了推荐的6个月时间(180天)。 2. 样品在容器中的位置 如果出现下面情况,ANDA申请将被拒绝:水平位置或者倒立位置(例如最差条件假设)加速稳定性数据没有提交。这些要求适用于如下产品:液体产品、溶液剂、半固体产品、混悬液产品。然而,这些产品也应该在直立(或者垂直)位置来评估稳定性。对于例行的稳定性研究,申请者应该采用最差位置来进行研究。 3. 样品包装数量考虑 如果制剂数量的包装数量不能满足FDA指南中的最低数量,将被拒绝接受ANDA申请。在这个指南中还提到,对于不同剂型,最低数量产品是不同的,这是ANDA申报的主题之一。 为了确认包装的制剂单元满足申请数量要求,下面针对每个包装的三个推荐的标准应该被满足: ◆加速稳定性数据 ◆ANDA资料的3.2.P.7部分应该描述容器密封系统的信息。如果采用了矩阵法或者括弧法,ANDA申报资料应该包括容器密封系统被排除在稳定性试验的信息。 ◆每个包装单元的容器和纸桶(如果适用的话)标签,包含全部数量中的制剂单位可以被计数,应该在ANDA的1.14.1部分来提供。 C3. 批记录 如果不提供批记录,ANDA申请将被拒绝。例如,空白的商业化批记录和填写的中试批记录都应该提供以支持ANDA申请,和伴随的补充单页记录一起提供。甚至,批记录,或者商业批记录,或者执行的批记录,应该包括准确和完整的翻译,以及那些不是以英语填写的印刷部分或者书写部分。 C4. 方法验证/确认报告 如果不提供分析方法验证/确认报告,ANDA申请将被拒绝。为了说明,ANDA申报资料的3.2.S.4.3部分和3.2.P.5.3部分的所有分析方法的验证/确认报告都是关键的,不管是API,还是制剂。对于制剂,如果USP收载了相关方法,那么,应该提供USP方法的确认报告。对于外部来源的分析方法,也应该提供确认报告,例如II类 API的DMF持有者提供的方法,除非方法已经在内部被全验证过。对于使用的任何内控方法,分析方法的验证应该提交,或者在ANDA申报资料的恰当部分(3.2.S.4.3部分或者3.2.P.5.3部分)。如果使用内控方法来代替USP方法,应该进行比较,以证明内控方法是足够的。 C5. 透皮贴剂的特殊考虑 这部分主要介绍了和透皮制剂相关的常见缺陷和技术要求。 C6. 刻痕和使用条件 1. 仿制药功能刻痕和RLD不一致 在申报到FDA之前,如果样品刻痕和RLD不一致,而且没有被FDA预先审核和批准,将不被接受。刻痕通常有助于剂量分割和其他针对患者的具体治疗方案,如果片剂无刻痕,分割剂量将很难准确。FDA片剂刻痕指南建议仿制药片剂刻痕应该和RLD保持一致,以展示仿制药可以和RLD所推荐的给药剂量相一致。 2. 注射剂灌装体积和RLD不同 如果注射剂灌装体积和RLD不同,而且没有被FDA预先评估,将被拒收。 3. 和药品安全/临床使用有关的包装/标签差异 涉及到和药品安全、临床使用相关的包装/标签,如果和RLD不同,而且没有被FDA预先评估,ANDA申请将被拒收。 4. 其他不一致的情况 如果ANDA申报包含其他不一致的情况,FDA将拒绝接受。根据21 CFR 314.94(a)(4),ANDA必须包含一个声明,处方使用条件、建议、或者标签上的建议必须具有RLD以前批准的信息。 C7. 微生物方面的考虑 一般而言,如果ANDA缺乏关于微生物考虑的某种缺陷,FDA将拒绝接受。对于最终灭菌的产品和采用无菌工艺的产品,ANDA申报资料应该包括所有无菌保证的验证研究数据: 1. 最终灭菌产品 o最终灭菌生产工艺验证数据 o产品容器的去热原工艺验证数据 o容器密封完整性验证数据 2. 无菌工艺产品 o无菌过滤器的验证数据(细菌截留研究) o 无菌中间产品或者产品接触的设备、部件、容器和密封件的灭菌研究数据 o产品容器和密封件的去热原验证数据 o无菌灌装工艺/线/房间的验证(培养基模拟灌装/模拟验证) o容器密封系统完整性的验证 D. 和BE相关的缺陷问题 对这部分信息,请参考FDA指南原文。 综上所述,这份指南对于中国国内制药企业,申报FDA仿制药具有非常现实的指导意义,希望相关单位仔细研究,取长补短,为项目的成功申报提供更多借鉴。 作者:zhulikou431,高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家,在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册和质量体系建设与维护领域,具有较深造诣。
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