陨落与复活没有绝对界限

　　“鉴于相对较低的风险和较高的回报,对产品进行二次开发,例如拓展老药的新适应症、开发新剂型,以及将不同成分结合在一起以获得新的有效治疗药物等,正日渐成为制药公司药物研发的常用策略”

　　最新FDA审批数据显示,仅2014年上半年就有10个以上新药研发品种在Ⅲ期临床试验失败,占新药临床研究申请数量约60%。与此同时,上海医药不久前成立了新的中药研究所,主要负责已上市重点中药品种的二次开发和新产品开发。

　　鉴于相对较低的风险和较高的回报,制药公司一直不遗余力地挖掘药物的新用途,对老产品进行二次开发。例如拓展老药的新适应症、开发新剂型,以及将不同成分结合在一起以获得新的有效治疗药物等,这些日渐成为制药公司药物研发的常用策略。正如诺贝尔奖得主James W. Black所言,“新药发现最富有成效的途径就是从老药入手。”

　　“产业环境变化越来越快,变化的速度和频率是一百年前、五十年前和三十年前创建与经营企业所不可比拟的,制药企业必须主动适应药品研发寻找新的化学分子式困难、周期长、费用高的现实,以最低的成本获取有潜力的新药产品并对经典药品进行二次、三次开发。不断应用新技术、新材料、新方法,整合各类资源的制药企业会更有前途。”在中国医药健康产业股份有限公司医药工业事业部总经理杜臣看来,尽管还没有具体的统计数字,但相比研发一个全新的药物而言,对药物进行二次开发会大幅度降低研发费用和时间成本。

　　从老药寻找新动能

　　大型制药公司通过“老药掘金”来运作研发产品线,或为既有产品增加附加值,或延长产品生命周期。实际上,不少以新适应症研发为主要策略的制药公司,已经取得了不菲的成绩。

　　沙利度胺(反应停)就是其中的典型代表。该药最初批准用于治疗妊娠期呕吐,但在临床中因导致数千名海豹畸形新生儿于1963年正式退市。后来,以色利医生Jacob Sheskin在对一名麻风病患者应用沙利度胺作为治疗失眠的最后办法时却意外发现,患者睡眠得到改善的同时,麻风结节性红斑也得到控制。Celgene公司以此作为新的适应症,对沙利度胺进行再次开发,并于1998年以商品名Thalomid成功获准上市。此后,沙利度胺还被证实对数种肿瘤具有治疗价值,并于2003年获准用于治疗多发性骨髓瘤。无疑,沙利度胺为开发商带来了不菲的回报。

　　药物新适应症开发的另外一个经典案例是PDE-V抑制剂枸橼酸西地那非。该药作为心血管老药,成功改变用途后成为国际畅销药物“伟哥”,目前已经在全球40多个国家上市,并一直占据同类产品市场的领先位置。西地那非的成功激起了世界各大制药公司研发人员挖掘老药潜力的热情。

　　“某些药物新适应症的发现看似偶然,实际上,药企可以针对产品进行系统的开发,将偶然变成必然。”杜臣如是说。

　　事实上,在过去数十年里,美国 FDA正式批准的老药通过改变用途成为新药的例子至少有上百例,其中包括:阿司匹林从常规消炎镇痛药用途扩大为稀释血液、防止血栓形成和降低中风几率的新药;甲氧苄氧嘧啶原为治疗肺炎的药物,现正式获准用于治疗艾滋病;雷洛昔芬原作为避孕药上市,因其避孕失败率较高而一度被市场冷落,现已获准用作骨质疏松治疗药物,临床应用广泛。

　　“过去20年里,世界上的重磅炸弹药物,其中有许多是在上市后,通过系列的、精心设计的上市后临床研究,获得新临床证据,寻找到新临床定位或新适用人群,而获得持续的市场高速增长并最终成为真正的‘重磅炸弹级’药物。”北京的一家医药科技公司董事长如是分析。

　　药企摩拳擦掌

　　有统计数据表明,2003年至2008年间,全球每年大约有200个处于临床试验阶段的新药因疗效不佳或安全性问题而中止研发,而在活性实验阶段夭折的候选新药的数量多达2000个左右。“由于这些药物已经进行过临床前和临床试验,若开发出的新适应症,可以免做或少做一些新药评审所必需的实验研究,大大降低研发投入和节省研发时间,同时出现不良反应的风险也大为降低。”杜臣对记者表示。

　　不少制药巨头为寻求一些药物的再开发,特别建立了专门的机构或部门。例如,诺华的“新适应症研发部”、拜耳的“普通机理研发部”,以及辉瑞的“适应症研发部”等。

　　而在国内,制药企业进行药物二次开发的探索也从未止步。西藏奇正藏药股份有限公司董事长雷菊芳表示,通过“对药物疗效、成分、作用机理、制剂、生产工艺和质量标准或安全性等方面的研究开发”、“提高药品的质量与标准”、“上市后药物再评价”等主要手段,奇正藏药的大品种二次开发带动了一大批中药大品种的再次腾飞,促进了行业的快速发展。

　　此外,国内的一些制药企业如天士力、康缘药业、上海医药也纷纷对其主导品种进行了二次开发,积极进行剂型改革或扩大适应症并取得了相应的产出。

　　“在千金片和千金胶囊的基础上,我们新开发出了妇科千金丸。”株洲千金药业市场部总经理王长庚对记者表示,在已有一定消费者的基础上,对老品种进行二次开发可以维持产品的生命力和生命周期,因此企业必须不断推陈出新,研发新剂型。

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　　NDDS研发火热

　　■本报记者 刘卉

　　新型给药系统(Novel Drug Delivery System, NDDS)是促进药品差异化、拓宽医药产品、延长药品生命周期的关键因素之一,目前药物制剂研究进入了一个全新的释药系统时代, 各种新的释药系统发展十分迅速,在药物研发领域发挥着越来越重要的作用。最新预测显示,2014年全球新型给药系统将达到1964亿美元。

　　给药系统可分为缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、黏附给药系统、无针粉末喷射给药系统和其他给药系统。其中,缓控释给药系统、纳米给药系统是近来全球研发的热点。

　　缓控释剂贴上重磅标签

　　缓控释制剂的研究起始于20世纪,主要适宜的药物有抗精神类、抗菌素类、多肽、蛋白质类、疫苗类、抗癌类等药物。目前,已上市的缓控释制剂已有数百种,如新康泰克、氨茶碱缓控片等广泛用于临床。我国缓控释药物中,仿制药比例较大,自主技术优势不明显,研发能力较弱,治疗领域也相对有限。

　　作为一种新型药物载体系统,缓控释制剂是目前全球药物制剂研究的一个重要方向。例如,思瑞康作为阿斯利康公司用于治疗精神分裂症的重磅药物,截止2013年底其缓释片剂(Seroquel XR)的销售业绩已连续4年销售超过10亿美元。此外,惠氏开发的抗抑郁药文拉法辛(商品名:怡诺思)自上市以来缓释剂型销量亦一直强于常释剂型。它们为缓控释等创新剂型贴上了重磅的标签。

　　但不能忽视的是,现阶段缓控释制剂仍存在着一些不足:一是药物在体内的滞留时间长,可能使药物对人体的毒性增强;二是工艺路线复杂,难以进行工业化大规模生产;三是辅料种类少,应用范围受限制;四是前期成本投入高,使药物价格上涨等,诸如此类的问题限制着缓控释制剂的发展。

　　纳米靶向改变肿瘤治疗

　　全球的一些制药公司和学术研究机构正致力于利用纳米技术来提高药物的性能。纳米给药系统包括纳米粒、纳米球、纳米囊、纳米脂质体、纳米级乳剂等。目前已有口服、透皮、可植入的纳米制剂纷纷登台亮相。其在靶向性给药、缓释药物、提高难溶性药物与多肽药物的生物利用度、降低药物毒副作用等方面表现出良好的应用前景。

　　比如,由美国艾兰公司(Elan)开发出的一种叫做“NanoCrystal”的纳米技术,该技术能将难溶性药物转化成纳米粒子,从而促进难溶性药物的传递。值得一提的是,NanoCrystal是一种具有自主知识产权的湿磨技术,纳米药物粒子在选择性的稳定剂表面吸附作用下保持稳定,药物的水溶液也可保持稳定的性质,可以应用到已经成形的制剂中。该技术已得到众多制药公司的青睐。此外,百特公司(Baxter Healthcare)Nanoedge分散技术是将纳米制剂技术应用于商业的又一经典案例。该技术包括均化和凝结两个相互作用的过程,通过制备小于1纳米的粒子,增加表面积,增加药物的溶解度。

　　纳米制剂最初注重增加药物的溶出,随着纳米技术的成熟,未来的纳米制剂将具有更多的优点。比如:制成各种释药系统;将纳米技术应用于蛋白质药物;控制无定型相的稳定性使药物口服纳米剂型溶出更快;开发多用途的包衣技术等。此外,还可以将水溶性药物修饰成不溶性药物复合物,然后采用纳米技术释药。而注射用纳米制剂未来的发展方向是:通过改善药物被吞噬后控制红细胞浆质的脱逸,使靶向给药更为广泛;借助于长效脂质体进行被动靶向给药。

　　值得一提的是,近年来基于纳米技术的靶向给药系统应用于肿瘤治疗领域,也掀起了研究的热潮。因为纳米制剂具有靶向性,它能将药物浓集于靶部位,而对非靶器官影响很小,可提高药效,降低全身毒副作用,被认为是搭载抗癌药的最适宜剂型。目前,一些靶向纳米制剂产品已上市,也有大量靶向纳米制剂处于研究阶段,在肿瘤治疗上有广阔应用前景。美国联邦政府已计划在2015年将分子水平使用纳米技术减少癌症的发生和死亡作为其治疗和诊断的基本方式。

来源:医药经济报