提升辅料质量应打好“标准”基石

    药用辅料是药品的重要组成部分,直接影响着药品的质量和安全。面对近年来由药用辅料引发的一系列药品安全问题,有关专家表示,我国药用辅料产业发展起步晚,基础较薄弱,由此引起的质量标准体系不健全是其发展路上面临的一大障碍。

    <药典>收载品种数有待增加

    在<中国药典>2010年版二部,对药用辅料的定义是:“生产药品和调配处方所使用的赋形剂和附加剂,是除活性成分以外,在安全性方面进行了合理评估并且包含在药物制剂中的物质。”上海市食品药品检定所副所长陈桂良教授表示,我国制药工业向来重视活性成分(API)的合成与研究,但却将对于生产药品同样重要的药用辅料置于“配角”地位,开发药用辅料的投入很少,造成了我国药用辅料不仅具有批准文号的少,而且具有国家标准的更少。

    “中国药科大学涂家生教授曾经介绍,据不完全统计,我国制剂使用的药用辅料大约有543种,但具有药用质量标准的占少数,尤其是在<中国药典>中收载的较少。”陈桂良介绍,我国药典从1977年开始收载药用辅料,当时品种很少,只有石蜡、凡士林、白陶土、乳糖、淀粉、糊精等几个品种,近年来虽然收载辅料的数量在不断增加,如2005年版收载了72个品种,2010版则达到了132种,但相比五六百种的药用辅料总数,缺口仍然很大。对比而言,在美国制药企业生产需要的药用辅料约有1500种,大约50%已经收载于<美国药典>/<国家处方集>(USP/NF);欧洲使用的药用辅料约有3000种,在各种药典中收载的也已经达到50%。

    陈桂良补充说,虽然我国药典不断地增加了辅料收载品种,然而,目前仍有一些广泛使用的辅料品种由于各种原因一直没有制定药典标准,如常用的单硬脂酸甘油酯、气雾剂中的抛射剂以及许多色素、香精、试剂等,有些已经成为影响药品安全性的隐患。

    “我们现在有个凝胶制剂快要生产了,发现其中一个主要的辅料只有企业标准,没有行业标准或国家标准,这件事很头疼,而且其他一些属于日化用品的辅料也是,没有法定的标准,都是企业标准,很不规范。”在医药学专业网站丁香园的制剂技术讨论版,不乏这样抱怨和求助的帖子。

    据了解,我国制药工业使用的药用辅料,其采用的质量标准包括:<中国药典>、药品国家标准(包括卫生部部颁和国家食品药品监督管理局局颁标准)、进口注册标准、地方标准、食品行业标准(如国标)、化工行业标准等,也有以外国药典为依据自拟的质量标准。我国药用辅料质量标准符合药用标准的只占少数,尤其被收载到<中国药典>的比例更小,用其他标准的材料作药用辅料的现象严重。

    陈桂良谈到,药品质量标准的制定是根据药品研究、生产工艺、储存、使用等特点进行的,药用辅料的质量标准也采用同样的方法进行制定,具有生产批准文号的企业不允许更改生产工艺,因此质量标准能够控制药品生产及药品质量。但对于没有国家标准的这些药用辅料品种,在我国制药工业中已经形成一个不成文的共识_大量使用化工、食品等行业标准级别的辅料替代。尽管这些品种在审批时已经评估了使用的安全性,但由于对其的质量控制要求没有药用辅料生产企业严格,生产时往往随意变更原材料及工艺,使得得到的辅料存在安全隐患。

“国家食品药品监管局又无权对相应的企业进行监管,无法保证和监督其生产工艺、处方等不发生变化,这势必给用药安全带来隐患。”

    标准规格、信息有待丰富

    即使对于<中国药典>已经收载的药用辅料品种,也存在规格不全的问题。陈桂良谈到,在<中国药典>中,除聚乙二醇(PEG)有PEG400、PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG4000、PEG6000系列标准,聚丙烯酸树脂有聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ、聚丙烯酸树脂Ⅳ系列标准,聚甲丙烯酸铵脂有聚甲丙烯酸铵脂Ⅰ、聚甲丙烯酸铵脂Ⅱ系列标准等之外,其他辅料如羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基丙烯酸共聚物等基本上都是一个规格。“国外药典的羟丙甲纤维素根据其黏度范围细分为多种规格。而国内产品的单一使得质量标准较为单一,难以适应药品生产的要求,与国际上有很大的差距。”陈桂良举例说,实际上,不同系列品种由于性质不同,其用途和给药途径也随之不同,如不同规格的PEG分别用于不同的目的,低分子量的可用于注射剂(如PEG300在注射液中的最大浓度可达30%)、高分子量的如PEG6000等常用于固体分散体,PEG3350等常用于软膏基质等。

    陈桂良认为,我国目前辅料收载品种单一,与近年来国际上药用辅料向系列化、精细化方向发展的趋势不协调,如果不能做到对一些辅料进行系列化收载,其结局必然是不便于生产企业选用最理想的药用辅料。

    “目前,制定药用辅料质量标准最大的瓶颈是收集不到具有代表性的样品,即使收集到样品也很难获得实际的生产工艺和相关信息。”陈桂良担忧地表示,药用辅料应具有功能性,欧美等发达国家纷纷在药用辅料的正文中增设功能相关性指标,而这一内容在我国药用辅料的质量标准中被忽视。由于研究文献的相对缺乏,国内对药用辅料的功能性研究比较薄弱,只关注化学性质而不考虑与其功能性密切相关的物理或物化性质,质量标准中对功能相关性的项目难以确定,如具有流变学特点的黏度、粉体学特点的粒度与粒度分布等。此外,对于安全性相关项目有时也面临信息不全的问题,如粉雾剂中常使用的乳糖应检测其残留蛋白等,否则将引起过敏等副反应。陈桂良表示,这些重要内容信息的缺乏,势必会影响质量标准制定的完整性和可靠性。

    陈桂良认为,我国辅料工业的落后,直接影响到药用辅料质量标准水平的提高以及体系的形成,没有辅料生产品种的增加、辅料质量的提高,就没有高质量的辅料质量标准。例如,如果国内没有企业能生产注射用规格的聚山梨醇80,那么,就很难出台注射用聚山梨醇80的质量标准_因为制定标准是需要建立在目前已有符合要求的辅料品种基础之上的,这也是<中国药典>收载药用辅料品种数不能快速增长的主要原因。

    实际上,从国家层面一直对药用辅料的质量标准给予了相当的重视,据陈桂良透露,2015年版<中国药典>将继续提高辅料标准,完成新增200个左右药用辅料质量标准的制定。陈桂良表示:“这确实也是一个严峻挑战。”

来源:慧聪制药工业网