沙利度胺“缩水”，硼替佐米“跃升”

沙利度胺“缩水”，硼替佐米“跃升”

——多发性骨髓瘤靶向治疗药物研发新进展

在美国，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma,MM）是继非霍奇金淋巴瘤的血液系统第二大恶性肿瘤，约占所有恶性肿瘤的1%，占血液系统恶性肿瘤的13%，占因恶性肿瘤死亡的2%。平均发病年龄，男性为62岁，女性为61岁（范围20~92），40岁以下患者仅占2%。美国每年新增2万例患者，其发病率为：男性7.1/10万，女性4.6/10万。全球各地区的发病率有所不同，中国的发病率为1/10万，大多数发达国家的发病率为4/10万。通常，男性患者多于女性，黑人的发病率是欧裔白种人的2倍。

　　目前治疗MM的传统方案有MP（马兰法、强的松）方案、M2方案（马兰法、强的松、长春新碱、阿霉素和地塞米松）、VAD（长春新碱、阿霉素和地塞米松）方案等。临床研究表明：传统的标准方案MP和VAD并不能延长患者的总体生存率，仅在大剂量化疗联合干细胞移植才能改善MM患者的完全缓解率、无事件生存时间及总体生存时间，而老年患者及不能耐受移植术的患者则迫切需要更多更有效的治疗方案。

　　MP方案始用于上世纪60年代末，是医学界公认治疗MM的标准方案。近年来，随着人们对MM发病机制的研究，逐渐对MM细胞在骨髓微环境中的细胞生物学特性有了一定的了解，并确定了以多发性骨髓细胞、骨髓基质细胞、血管内皮细胞、基因、细胞因子、生长因子以及特殊信号通路为靶向治疗的新思路，从而为治疗MM开辟了新的途径；而在标准的MP方案基础上加用沙利度胺可堪称是医学史上治疗MM颇具划时代意义。随着对MM靶向治疗的深入研究，硼替佐米、沙利度胺和来那度胺等陆续通过FDA的批准并广泛应用于临床，

从而使MM的治疗模式发生了实质性的变化。

　　已上市的靶向治疗药

　　沙利度胺（Thalidomide，Thalomid）

　　沙利度胺为谷氨酸衍生物，由瑞士汽巴公司于1953年合成，最初作为镇静剂在全球46个国家推广用于治疗早期妊娠呕吐反应，1961年因强烈的致畸作用而被退出市场。随后的研究发现：沙利度胺具有抗血管新生作用，免疫调节及调节细胞因子分泌的作用，可直接作用于骨髓细胞和（或）基质细胞，抑制其生长，促进细胞凋亡。沙利度胺于2006年5月获FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。经临床试验表明：沙利度胺治疗MM具有总有效率高，能明显改善临床症状，无常规细胞毒药物不良反应，不会诱导肿瘤组织产生耐药性，不会出现骨髓抑制现象，价格低廉等特点。常见不良反应为深静脉血栓、皮疹、便秘、嗜睡及神经病变。

　　本品目前尚无进口，国内有常州制药厂有限公司和苏州长征-欣凯制药有限公司分别获得本品片剂和胶囊剂的批文，其所获批适应症为控制瘤型麻风反应症。

　　来那度胺（Lenalidomide，Revlimid）

　　来那度胺由美国Celgene公司开发，于2003年被FDA定为罕用药而进入快速审批通道，于2005年首获FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS），2006年获FDA批准用于治疗MM。来那度胺可作为一种免疫调节剂增强T淋巴细胞介导的细胞毒作用，又可作为一种化学复合物直接抑制肿瘤细胞生长。与沙利度胺相比，来那度胺的免疫调节和抗肿瘤作用增强，其促进T细胞增殖和刺激IL-2与干扰素IFN分泌作用分别为沙利度胺的2000倍与50~100倍，而且对肿瘤坏死因子TNFα的抑制作用更强。与沙利度胺相比，来那度胺相关的毒性反应更容易耐受，其常见不良反应为可逆的骨髓抑制。

　　本品为美国Celgene公司的拳头产品，2010年全球销售额突破20亿美元，同比增长达25%。本品在我国目前尚未上市，新基欧洲有限公司已向SFDA提出进口注册申请，国内有南京卡文迪许生物工程技术有限公司，北京福瑞康正医药技术研究所及南京华威医药科技开发有限公司3家企业向SFDA提出临床注册申请。

　　硼替佐米（Bortezomib，Velcade，万珂）

　　硼替佐米由日本武田和美国强生联合开发，于2003年5月获FDA批准用于治疗复发、难治性MM，目前已在包括中国在内的83个国家上市。

　　硼替佐米是一种二肽硼酸盐，属可逆性蛋白酶体抑制剂，可选择性地与蛋白酶活性位点的苏氨酸结合，抑制蛋白酶体26S亚单位的糜蛋白酶和（或）胰蛋白酶活性。阻断NF-kB，从而阻止肿瘤细胞凋亡并参与细胞的耐药；作用于骨髓瘤微环境，抑制瘤细胞在微环境中的生长和存活等。

　　一项大型的临床试验VISTA研究结果显示：与传统化疗方案MP相比，硼替佐米的联合方案（VMP）在总缓解率、完全缓解率、至疾病进展时间、总生存期等各项指标上均占优势；其中，VMP和MP的总缓解率分别为82%和50%。完全缓解率分别为35%和5%；VMP的安全性和耐受性良好。

　　强生公司年报中指出该药2010年度全球销售额已突破10亿美元，同比增长15.8%。我国市场目前主要依靠进口，未见国内企业申报或生产。　　

　　研发后期靶向药物　　

　　随着医学界对治疗MM新思路的深入研究，各大制药巨头加快了靶向治疗MM药物的研发，目前有7只靶向药物处于研发后期阶段（见表1），并预计在未来5年内将陆续上市。在这7个药物中，最领先的则是Onyx公司的Carfilzomib，该药目前处于注册前阶段。第二代蛋白酶体抑制剂Carfilzomib，第三代免疫调节剂Pomalidomide及首个Akt抑制剂哌立福新因在Ⅱ期临床试验中表现出很好的疗效和耐受性而备受业内的高度关注。

　　Carfilzomib

　　本品为第二代蛋白酶体抑制剂，可不伤及组成型蛋白酶体功能而选择性抑制血液肿瘤细胞中免疫蛋白酶体，从而使癌症细胞更易凋亡。本品因高度的选择性而具有不良反应小的特点，而最大优势则是克服了某些蛋白酶体抑制剂所具有的神经毒性；常见不良反应为肺炎、贫血、嗜中性白血球减少和血小板减少症。

　　一项Ⅱ期临床试验结果显示：复发难治性患者在采用20mg/m2的Carfilzomib治疗时，临床受益反应达26%，总缓解率为18%。此外，难治患者中有41%处于疾病的稳定状态，多数患者的持续稳定期长于4个月。对于达到轻度缓解或部分缓解的患者，其中位缓解持续时间为7.4个月，10例患者中有8例在第一个疗程就达了缓解。另一项Ⅱ临床试验结果显示：先前未使用硼替佐米治疗的患者在接受Carfilzomib治疗后，总缓解率为57%。临床试验表明：对其他治疗方案无效的患者在接受本品治疗后有24%至少有一定疗效，有关本品的Ⅲ期临床试验数据将于2011年6月公开，Onyx计划于本年度提交FDA的注册申请。

　　哌立福新

　　本品为为一种修饰细胞内信号转导通路的烷基磷脂，抑制AKT的活性。AKT在多发性骨髓瘤细胞的生存上发挥着重要的作用，一些研究表明通过哌立福新抑制AKT的活性可以成为多发性骨髓瘤的一个新的治疗策略。

　　在单独使用哌立福新治疗MM的试验中，48例患者中有1例得到轻度缓解，22例处于病情稳定。在与地塞米松联合的试验中，31例患者中有4例获得部分缓解，8例轻度缓解，15例保持稳定。而在与硼替佐米联合的试验中，无论治疗方案是否加地塞米松，均表现出较好的治疗活性和耐受性。

　　Pomalidomide

　　本品为沙利度胺衍生物，属第三代免疫调节剂，具有较强的免疫调节作用。Pomalidomide与低剂量的地塞米松（Pom/Dex）联合用药时表现出较高的活性及耐受性，对其他新药难治的患者也表现出较高的缓解率。

　　经一项Ⅱ期临床试验表明：在采用Pom/Dex方案、来那度胺、沙利度胺和硼替佐胺治疗难治性MM时，缓解率（RR）分别为63%、40%、37%和60%。主要毒性表现为原发性骨髓抑制，3/4级血液系统不良反应有贫血、嗜中性粒白血球减少和血小板减少症；未出现3级神经病变及血栓不良反应。　　

　　展望　　

　　目前临床上用于治疗MM的新型靶向药物主要有沙利度胺、来那度胺和硼替佐米，这3只药物几乎占居了目前整个MM市场。在这3只药物中，沙利度胺因神经病变及深静脉血栓等不良反应使其市场份额渐有缩水之势。随着医学界对MM发病机制及治疗模式的深入研究，相信有更多治疗MM的靶向药物不断涌现市场。而在这些药物进入市场之前，硼替佐米将以其独特的作用机制及良好的临床疗效而跃为一线用药，并占居较大的市场份额。

　　来自Decision Resources公司的报告宣称：到2018年美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本的多发性骨髓瘤市场将从2008年的21亿美元上升至53亿美元，可见该领域市场之巨大，而现处于研发后期的7只药物孰将成为明日之星则更是拭目以待。相信这些即将问世的新药在给制药巨头带来丰硕利润的同时，合理有效的治疗方案终将给MM患者带来新的福音。

来源：医药经济报