缓控释剂型--非专利药的机会

    随着全新化学实体药物开发难度的加大，以及仿制药企业竞争的来势汹汹，企业已开始考虑在产品生命周期的早期阶段就关注药物的缓控释剂型。特别是对已经上市的药品进行剂型改革，将其开发成服用方便、附加值较高的控缓释制剂，成为了中国企业的必然选择。另外，使用新颖释药技术开发非专利药可避免专利问题，开发快速方便的给药系统，也加大了首次上市的机会。 
    庞大需求不容忽视 
    Espicom商业咨询公司2009年8月末发布了一篇题为《缓控释非专利药的新机会》的报告。报告中强调了非专利药企业对缓控释配方研制的日益重视，并以此作为非专利药企获得竞争优势的方式。对缓控释配方产生兴趣的部分原因则是即将失去专利保护的缓控释药品数量的增多。 
    报告指出，缓控释药物研发成为对非专利药企有吸引力的战略。主要原因有：技术障碍使得这些配方难以研制；生产和销售缓控释药品的竞争企业比较少；缓控释制剂比速释剂定价高。根据该报告的数据显示，2008年缓控释药品的销售已超过了150亿美元。 
    报告指出，企业已开始考虑在产品生命周期早期关注缓控释剂型，而不是在产品专利即将到期时才开始研制缓控释配方，一些企业已经开始同时上市速释剂和缓释剂两种剂型。 
    尽管许多缓控释配方受到专利保护，但是美国企业经常要根据Hatch-Waxman提出的“第四段认证”，而且专利有效期往往是诉讼主体。有时，在相关产品专利到期前，非专利药企业和创新药企双方会签订一个协定，允许非专利药企业有限引入非专利药。通过限制非专利药竞争和减少收入，该协定会使创新药企业从中获利，并能保证非专利药企业早日进入市场，缩短竞争期。 
    最近，惠氏公司的抗抑郁治疗药Effexor XR（有效成分：文拉法辛）成为了专利诉讼的主体。在多家企业就Effexor XR非专利药向FDA提交简明新药申请（ANDAs）后，惠氏发起了几项专利维权诉讼。截至2009年7月，惠氏对德国山德士、美国Mylan、印度Wockhardt和Torrent、加拿大Biovail和Apotex发起的专利诉讼仍悬而未决。位于美国加利福尼亚州的Impax公司和宾夕法尼亚州的Mylan公司则获得了文拉法辛非专利缓控释胶囊的试验申请。 
    FDA批准了美国Osmotica公司对文拉法辛缓控释片剂的新药申请。为此，惠氏对该公司发起了专利侵权诉讼，并最终通过授予Osmotica公司生产该药品权利的方式换取了该药品的独家销售权。同时，惠氏也对Impax、印度Lupin、美国Anchen制药公司和以色列Teva制药工业提起了专利侵权诉讼。 
    中国引力巨大 
    世界范围内大量的专利药到期确实给非专利药提供了绝佳的发展契机。仅2007年，全球就有35种“重磅炸弹”级药品专利到期，共吐出价值高达800亿美元的药品市场。据估计，2009～2013年，全球非专利药市场的年增幅都将超过9%，亚洲市场增幅将达到12%，远高于全球制药业整体发展速度。 
    在非专利药行业发展威胁到专利药企利益，大型制药巨头发起专利诉讼，应对专利挑战的同时，作为最大非专利药消费大国的中国，自然也成了众多厂商的必争之地。而且有业内人士估计，到2012年，中国将成为全球第二大非专利药市场，复合年增长率达到14％。 
    目前，我国非专利药企业面临的威胁主要是跨国企业的介入以及我国企业规模小，无序竞争混乱的状况依然存在。但也应看到，我国非专利药生产企业的优势和机遇。首先是生产成本低，多数非专利药生产企业具有一定实力和后发优势；其次是新医改和政府鼓励使用非专利药节约医疗成本；最后是“重磅炸弹”级专利药到期的机遇。如果能够通过兼并重组、构建企业战略联盟的方式扩大企业规模，增强企业竞争力，以及适当的技术改造和创新，不需投入过多的资金，就可以明显提高生产非专利药的利润率。 
    在这种情况下，对已经上市的药品进行剂型改革，将其开发成服用方便、附加值较高的控缓释制剂，成为了中国企业的必然选择。另外，使用新颖释药技术开发非专利药可避免专利问题，开发快速方便的给药系统，也加大了首次上市的机会。 
    抗抑郁药EffexorXR 
    Effexor XR是一种五羟色胺与去甲肾上腺素再吸收抑制剂（SNRI），有效活性成分是文拉法辛，其创新型的化学结构，可提高脑内的五羟色胺和去甲肾上腺素水平。该产品由惠氏研制成功，是治疗成人严重抑郁性障碍、广泛性焦虑症、社交性焦虑症和惊恐症的重要药物。该药的速释剂型在1993年获得美国FDA批准，缓释剂型在1997年获得FDA批准。另外，Effexor XR连续数年全球销量超过10亿美元，是惠氏的拳头产品之一，属“重磅炸弹”级的专利药品，2008年的销售额更是超过了30亿美元。 
    按理说，直到2010年7月，惠氏都有在美国独家销售Effexor XR的权利，但是由于其活性成分文拉法辛于2008年6月到期，有不少企业垂涎该药品的巨额销量，纷纷向FDA提出了简明新药申请（ANDA）。 
    Hatch-Waxman法案始于1984年，原名叫《药品价格竞争与专利期修正法案》，由于该项法案主要由国会议员Rep.Waxman和Senator Hatch提出，因此通常被称为Hatch-Waxman法案。该法案的制定主要是为了寻求某种平衡，既满足制药工业对知识产权的要求，同时鼓励非专利药公司对专利进行挑战，从而激励竞争和降低药物成本，以满足大多数消费者的需求。该法案一方面给非专利药公司以某种刺激，使其对商标名药的专利进行挑战，通过向FDA提交安全性和生物等效性研究数据资料和简明新药申请（ANDA）获得FDA的市场授权；另一方面，为安抚创新药企业，允许其在专利到期前申请不超过5年的专利延期，并为非专利药设定30个月等待期。 
在Waxman-Hatch法实施后的前10年至15年，这个制度发挥了巨大的作用。根据Senator Hatch提供的数据，非专利药销售额早已超过了药品总销售额的55%，而在该法案实施之前只占19%；消费者平均每年节省药费开支至少80亿至100亿美元。到90年代末，各制药公司采用了一种比较精明的方法，极力反对非专利药的挑战，他们利用Waxman-Hatch法的漏洞，推迟非专利药竞争者的进入，针对这一现象，美国于2003年颁布了《医疗现代化法》（Medicare Modernization Act），对Waxman-Hatch法进行了修正，试图堵塞各种漏洞，防止反竞争情形的进一步发展。
    来源：医药经济报