礼来重磅BTK抑制剂匹妥布替尼片国内获批上市

       2024年10月29日，根据国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，礼来公司研发的匹妥布替尼片（Pirtobrutinib）正式获批上市，适应症为既往接受过BTK抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。

参一：NMPA官网

       匹妥布替尼片的特点

       Pirtobrutinib 作为非共价、可逆的 BTK 抑制剂，与传统共价抑制剂有着显著的区别。传统的共价抑制剂如伊布替尼等，通过不可逆地与 BTK 激酶结构域中的 C481 残基结合发挥作用。然而，一旦患者产生 BTK 耐药突变，会使此类药物不能与 C481 残基结合，药物的效果将大打折扣。而 Pirtobrutinib 采用非共价结合方式，不依赖于与 C481 残基结合，即使患者出现耐药突变，仍能发挥作用。这种非共价结合方式还具有其他优势，例如可逆性结合使得药物在体内的作用更加灵活，能够根据患者的具体情况进行调整。此外，非共价结合避免了共价结合可能带来的脱靶效应和毒副作用，提高了药物的安全性和耐受性。

       Pirtobrutinib 对 BTK 具有高选择性，比其他 BTK 抑制剂高 300 倍左右。这种高选择性降低了药物脱靶问题出现的概率，从而提高了安全性。在临床试验中，与其他 BTK 抑制剂相比，Pirtobrutinib 相关的不良事件发生率较低。例如，最常报告的不良事件为疲劳、腹泻、中性粒细胞减少等，且 1% 的患者因为药物相关不良事件而永 久性停药。高选择性使得 Pirtobrutinib 能够更精准地作用于 BTK 靶点，减少对其他正常细胞和组织的影响，为患者提供更加安全有效的治疗选择。

       匹妥布替尼片的疗效

       Pirtobrutinib 在套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤等血癌中展现出了显著的应用价值和良好的疗效。在套细胞淋巴瘤中，2023 年 1 月 27 日，FDA 已加速批准 pirtobrutinib 用于治疗接受过 BTK 抑制剂在内的至少 2 线系统治疗的、复发或难治性细胞淋巴瘤（MCL）患者。该适应症在美国的获批主要基于 BRUIN（NCT03740529）研究的疗效数据，试验中纳入了 120 名既往接受过一种 BTK 抑制剂治疗的 MCL 患者，有效性方面，该试验 ORR 为 50%，完全缓解率（CR）为 13%，预估中位 DOR 为 8.3 个月，预估的 6 个月 DOR 率为 65.3%。

       在慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤中，2023 年 12 月 1 日，FDA 加速批准 pirtobrutinib 用于既往接受过至少两线治疗（包括 BTK 抑制剂和 BCL - 2 抑制剂）的慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者。BRUIN 试验（NCT03740529）评估了其疗效，纳入了 108 例既往接受过至少两线治疗（包括 BTK 抑制剂和 BCL - 2 抑制剂）的 CLL/SLL 患者，ORR 为 72%（95% CI：63，80），中位 DOR 为 12.2 个月（95% CI：9.3，14.7）。

       Pirtobrutinib 对 BTK 耐药突变患者具有显著的有效性，充分展示了其克服肿瘤细胞耐药性的潜力。传统的 BTK 抑制剂由于 C481S 突变导致的获得性耐药问题，使得疗效大打折扣。而 Pirtobrutinib 作为非共价（可逆）BTK 抑制剂，不依赖于与 C481 位点直接结合发挥作用，显示出克服对共价 BTKI 耐药性的能力。

       在 BRUIN 研究中，对于既往接受过 BTK 抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤患者，客观缓解率达到了 50%，对于既往接受过至少两线治疗（包括 BTK 抑制剂和 BCL - 2 抑制剂）的慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤患者，客观缓解率为 72%。这些数据充分证明了 Pirtobrutinib 即使对于已经接受过 BTK 治疗并且产生耐药性的患者，仍然能够发挥有效的治疗作用。

       新药市场竞争与价值

       Pirtobrutinib 的获批上市将会给 BTK 抑制剂市场带来了巨大的冲击，极大地改变了市场竞争格局。在与一代抑制剂伊布替尼的竞争中，伊布替尼虽然先发优势明显，早期占据了大部分市场份额，但其选择性较差，存在皮疹、房颤、腹泻、高血压等副作用。而 Pirtobrutinib 作为非共价、可逆的 BTK 抑制剂，具有高选择性和低不良事件发生率的优势，对 BTK 具有高选择性，比伊布替尼高 300 倍左右，降低了药物脱靶问题出现的概率，使得 Pirtobrutinib 具有更好的安全性。

       与二代抑制剂相比，如阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼等，虽然它们在一代的基础上优化了化学结构，对 BTK 靶点具有更精准的选择性和更好的抑制作用，这将在很大程度上减少脱靶，具有更高的靶点选择性和更低的毒性，但仍然存在耐药性问题。而 Pirtobrutinib 以非共价结合 BTK，不与 C481 位点结合，有望解决耐药性问题。

       目前，BTK 抑制剂市场竞争激烈，全球已有 6 款 BTK 抑制剂获批上市，另有 6 款处于 III 期研究阶段。Pirtobrutinib 的上市为患者提供了新的治疗选择，也促使其他 BTK 抑制剂研发企业加快研发步伐，提高产品质量和疗效，以应对市场竞争。同时，Pirtobrutinib 的成功也为后来者提供了新的研发思路和方向，推动了 BTK 抑制剂市场的不断发展和创新。

       礼来 BTK 抑制剂 pirtobrutinib 虽然已经在多个适应症上取得了显著的成果，但未来仍有广阔的临床研究空间。一方面，礼来可以进一步扩大 pirtobrutinib 的适应症范围，探索其在其他血液肿瘤以及可能的实体瘤中的应用潜力。例如，一些研究表明 BTK 抑制剂在特定类型的实体瘤中也可能发挥作用，礼来可以通过开展相关的临床试验，评估 pirtobrutinib 在这些领域的疗效和安全性。

       另一方面，礼来可以深入研究 pirtobrutinib 与其他药物的联合治疗方案。目前，肿瘤治疗越来越倾向于多药联合的综合治疗模式，通过不同机制的药物协同作用，可以提高治疗效果，降低耐药性的发生。例如，pirtobrutinib 可以与化疗药物、免疫治疗药物等联合使用，探索在不同肿瘤类型中的最 佳联合治疗方案。

       结语

       随着全球肿瘤发病率的不断上升，对高效、安全的肿瘤治疗药物的需求也在持续增长。BTK抑制剂匹妥布替尼片（Pirtobrutinib）作为一种重要的肿瘤治疗药物，具有独特的技术优势和临床价值。其非共价结合方式和高选择性，使其在克服耐药性和提高安全性方面表现出色，将大大提高患者的治疗质量。

       参考文献

       1.国家药品监督局官网（NMPA）

       2.礼来公司官网