BMS冲刺，默沙东直追，精神分裂症创新机制接力赛开启

中枢神经系统（CNS）疾病是药企尚未跨越的研发“死亡谷”，近年来逐渐出现一些希望曙光。根据美国《处方药用户付费法案》（PDUFA）预期目标日期，9月底，百时美施贵宝（BMS）的精神分裂症“First-in-Class”药物KarXT有望获得FDA批准。如若获批，这将是数十年来该领域首款新机制药物。

BMS即将在荒地插上创新旗帜时，默沙东则已接棒探索下一个“First-in-Class”靶点PDE10A。

20世纪50年代初，氯丙嗪被意外发现可以用于治疗精神分裂症。在接下来的20年里，研究人员发现，该药物治疗精神分裂症主要通过作用于多巴胺2（D2）受体减少大脑中的多巴胺，精神分裂症的多巴胺假说于1966年流行起来。

70多年过去了，目前所有获批的抗精神病药物仍然以D2受体为靶点。不幸的是，这些药物会引起各种不良反应，并且不能治疗所有精神分裂症症状。研究表明，会有多达70%的患者停止服用抗精神病药物。尽管新型抗精神病药物非常急需，但患者没有其他更好的选择。

BMS于2023年12月收购Karuna Therapeutics公司获得的用于治疗成人精神分裂症新药KarXT有望于2024年9月26日之前获得FDA批准。值得一提的是，再鼎医药在2021年11月与Karuna公司达成独家许可协议，获得了KarXT在大中华区的权益。

KarXT是由xanomeline（一种新型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂）和曲司氯铵（一种FDA批准上市的毒蕈碱受体拮抗剂）组成，并非通过阻断D2受体来降低大脑中的多巴胺水平，而是针对与乙酰胆碱结合的毒蕈碱受体。

尽管KarXT等毒蕈碱受体激动剂不会直接阻断多巴胺受体，但研究人员认为，其有益作用源于调节多巴胺水平的能力。毒蕈碱乙酰胆碱受体不仅可通过乙酰胆碱调节多巴胺水平，还通过乙酰胆碱与神经递质γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸的相互作用发挥调节作用。

在五种毒蕈碱乙酰胆碱受体中，KarXT靶向于M1和M4。根据迄今为止的研究，前者在大脑中对学习和记忆很重要的区域（如海马体）和前额叶皮质中的执行功能有表达；后者在与感知相关的大脑区域中有表达，对其调节可产生抗精神病作用。

KarXT在3项关键的Ⅲ期临床试验中（EMERGENT-1、2、3）优异的结果也让业界对其顺利获得FDA批准信心满满。

在主要终点方面，EMERGENT-3在第五周使KarXT的阳性和阴性症状量表（PANSS）总分降低了8.4分，略低于EMERGENT-2中的9.6分和EMERGENT-1的11.6分。

在次要终点方面，与安慰剂相比，EMERGENT-3研究中KarXT治疗在第五周使PANSS阳性分量表评分降低了3.5分，高于EMERGENT-2中降低的2.9分和EMERGENT-1中降低的3.2分。

在长期开放标签试验的中期汇总分析表明，在52周的试验中，门诊精神分裂症患者对KarXT的耐受性普遍良好。

那么，KarXT与目前主流抗精神病药物对比，效果如何？虽然目前缺乏头对头试验，但已有研究进行了网络荟萃分析，以间接比较KarXT与3种第二代抗精神病药物（阿立哌唑、利培酮和奥氮平）。

与安慰剂相比，这些药物均显示PANSS总分和PANSS反应显著改善。然而，KarXT和3种抗精神病药物在任一结果上均无显著差异。与奥氮平和利培酮相比，KarXT导致的体重增加显著减少，但与阿立哌唑相比差异不大。相比之下，KarXT的全因停药率显著高于奥氮平和利培酮。

继KarXT之后，其他针对毒蕈碱乙酰胆碱受体治疗精神分裂症的药物也正在开发中。Cerevel、Neumora和Neurocrine Biosciences等公司都在进行靶向M4受体药物的临床试验。虽然上述企业药物都作用于M4，但它们的作用机制不同：BMS和Neurocrine Biosciences的药物是激动剂，而Cerevel和Neumora的药物是正向变构调节剂。

需指出的是，精神分裂症还需要更多具有新颖和不同作用机制的创新药。其中默沙东进入Ⅱb期临床试验的磷酸二酯酶10A（PDE10A）抑制剂就是典型例子。磷酸二酯酶（PDE）庞大的家族成员为不同疾病领域新药开发提供多种极具潜力靶点。除已经取得成功的PDE3、PDE4、PDE5外，又一成员获得生物医药行业的关注——PDE10A。

PDE10A是一种主要存在于纹状体多巴胺能神经元中的磷酸二酯酶，可终止多巴胺与D1和D2受体结合所诱导的细胞内信号，被认为是治疗精神分裂症的潜在靶点。

实际上，PDE10A在1999年就被确定为药物开发潜在的新靶点。但过去十年，PDE10A抑制剂的开发并不顺利。辉瑞的PF-02545920、武田的TAK-063、灵北的LuAF11167就未能在精神分裂症患者中表现出与作为标准治疗的D2拮抗剂相同的抗精神病活性。

但前人的努力不应被简单视为“失败”，继续深入了解抗精神病药效的分子基础，无疑将有助于开发新的、更有效、更安全的抗精神病药物，甚至可能深入了解精神疾病的本质。

因此，选择性PDE10A抑制剂的研究仍在继续，也有研究者提出寻找新的选择性和多靶点的PDE10A抑制剂仍然是有必要的，如：双重PDE2A/10A和PDE4B/10A抑制剂以及更强效PDE10A抑制剂等。

默沙东便是加入这一赛道的新挑战者。具体来看，默沙东通过合理设计和早期优化，开发了一系列强效的嘧啶PDE10A抑制剂，这些抑制剂需要进一步改善物理化学性质、脱靶活性和药代动力学。默沙东在异构嘧啶系列的发现中，解决了早期化合物的缺陷，并最终开发了化合物18（MK-8189）。

MK-8189在已公布的一项随机概念验证临床试验的初步结果表明：与安慰剂相比，MK-8189在4周后PANSS总分相对于基线的变化呈改善趋势。在PANNS总分上，阳性对照利培酮优于安慰剂，而MK-8189和利培酮没有显著差异。

与安慰剂相比，MK-8189对PANSS阳性分量表得分的影响具有显著性。对于PANSS负分量表评分的探索性终点，在4周的干预期内，所有三个研究治疗组均有小幅改善。

因不良事件而终止MK-8189治疗的比例较低（<10%）。使用MK-8189时会出现锥体外系症状，但大多轻微且短暂。

值得一提的是，与安慰剂相比，MK-8189能减轻体重，而利培酮能增加体重。与MK-8189相关的体重减轻在肥胖参与者中更为明显，并且似乎不是由胃肠道不良事件引起。

这表明PDE10A抑制剂在调节热量摄入和肥胖方面可发挥作用。具体来说，其通过将储存能量的白色脂肪组织转化为燃烧能量的棕色脂肪组织以增加能量消耗，在实现和维持正常体重方面比目前的抗精神病药物具有潜在优势。与安慰剂和利培酮相比，MK-8189还显示出改善的脂质谱（显著降低低密度脂蛋白）。如果在未来的试验中得到证实，这将代表PDE10A抑制剂相对于现有抗精神病治疗有另一个重要优势。