明星ADC产品部分临床试验被叫停！宜联生物之后，HER3 ADC将走向何方？

HER3靶点一直是肿瘤赛道聚焦的潜力领域，临床探索的一举一动都牵动着行业敏感的神经。

日前，BioNTech发布公告，公司合作伙伴MediLink（宜联生物）收到FDA的通知，要求部分暂停正在进行的BNT326/YL202的I期试验（NCT05653752），暂停新受试者入组。这是因为在试验过程中已有受试者因药物副作用而死亡，FDA对受试者面临重大疾病或伤害风险表示担忧。

FDA要求审查临床和安全数据，与该机构共享可用的药理学数据，并在研究者手册中提供有关安全发现的额外信息，包括在研究YL202-INT-101-01和YL202-CN-201-01中观察到的5级不良事件，即死亡事件。

在全球HER3 ADC领域的竞争格局中，第一三共的HER3-DXd已经提交了上市申请。国内的创新企业在这一领域也表现活跃，百利天恒、恒瑞医药、信达生物、映恩生物等公司都取得了进展，凭借出色的技术平台开拓了海外市场。

靶向HER3的ADC已经吸引着众多制药企业涌入赛道争夺市场先机。此次早期临床高剂量探索引发的安全性事件，HER3 ADC临床探索道路将发生怎样的变化？

剂量探索引发监管关注 

事实上，YL202的研发进程处于全球领先地位。

在临床前实验中，这款HER3靶向ADC能够有效地将细胞毒性药物传递到表达HER3的肿瘤细胞中，同时对健康组织的毒性影响较小。目前全球尚未有任何上市的针对HER3的疗法，这表明该靶点具有巨大的潜力。

值得一提的是，宜联生物在刚刚结束的ASCO 2024年会上公布了HER3-ADC YL202-INT-01-01试验的初步积极结果。BioNTech也公布了临床试验NCT05653752的结果：在52名入组患者中，疾病控制率（DCR）达到了94.2％，客观缓解率（ORR）达到了42.3％。同时，BioNTech在报告摘要中还表示，该研究“显示出足够的安全性和耐受性”。

在早期临床试验过程中，ADC产品剂量爬坡阶段观察产品安全性，也是临床试验必须走过的道路。

信息显示，截至2月4日，共有54名患者接受了BNT326/YL202的I期试验治疗。在第5剂量组（4mpk）中，有2名患者死亡；而在第7剂量组（5.5mpk）中，有1名患者死亡。此外，在6月4日的一份报告中，BioNTech表示，在治疗期间共有14人死亡，其中3人死于与药物相关的不良反应。

目前，第一三共和阿斯利康的HER3-ADC（patritumab Dxd）是在治疗EGFR突变的后线非小细胞肺癌患者中取得最先进展的药物。该药物已于去年底提交了BLA申请，并在今年6月底进行了PDUFA评审。根据数据显示，该药物的治疗效果约为30%的客观缓解率（ORR）和大约半年的中位无进展生存期（mPFS）。

对于patritumab Dxd的BLA数据，涉及225名EGFR突变后经过治疗的患者，有65%的患者出现了大于等于三级不良事件（TEAE）。patritumab Dxd的停药比例为7%，而有20%的患者出现了三级及以上的TEAE（如中性粒细胞减少、血小板减少），其中有一例患者出现了五级ILD间质性肺炎。

目前，YL202的临床和安全性数据正在接受FDA的审查。而据最新的媒体消息，BioNTech 在SEC 公告中表示，I期剂量探索阶段发生的高剂量风险事件。在基于已有数据的情况下，BioNTech与宜联生物正在主动跟美国FDA更新安全性数据，以便进一步进行数据分析。

全球研发竞争如火如荼

国内外企业正在探索HER3这一新兴靶点带来的广阔市场机会。

去年年底，第一三共/默沙东宣布美国FDA受理了他们开发的HER3 ADC候选产品HER3-DXd（U3-1402）的生物制品许可申请，并授予其优先审评资格，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身治疗的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。FDA的审评决议日期（PDUFA日期）定于2024年6月26日。HER3-DXd有望成为全球首个上市的、针对HER3靶点的创新疗法。

近日，Endeavor BioMedicines宣布成功完成了1.325亿美元的C轮融资，获得资金将用于推动其治疗特发性肺纤维化（IPF）和进行性肺纤维化（PPF）的在研小分子疗法ENV-101的临床开发。此外，这笔资金还将支持针对HER3阳性实体瘤的ENV-501临床概念验证研究。ENV-501是新一代靶向HER3的ADC，结合了先进的化学和遗传学特性，旨在优化药物递送至肿瘤，从而提高其效力并减少非靶向毒性。Endeavor计划在2024年启动ENV-501的1/2期临床试验。

业内人士认为，随着临床开发的不断深入，ADC药物在多种癌症中都显示出良好的抗癌效果，有望改变各种癌症的治疗策略。而HER3的表达因主要见于肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌等多个常见肿瘤，具有成为泛癌ADC的潜力，正受到制药企业的研发热捧。

根据智慧芽新药情报库，在全球范围内，在研的HER3 ADC多达25款，涉及220条研发状态。其中，本土制药企业的创新表现尤为活跃，不乏恒瑞医药、百利天恒、信达生物、宜联生物、映恩生物等先锋药企的身影。

百利天恒全资子公司SystImmune开发的BL-B01D1是全球首创的EGFR/HER3 ADC，目前临床开发进度仅次于第一三共和默沙东的HER3-DXd。BL-B01D1可靶向在大多数上皮性肿瘤中高度表达的EGFR和HER3，由SystImmune 独家拥有的双特异性抗体和“连接子－有效载荷”组成，其中包含稳定的、可切割的连接子和拓扑异构酶抑制剂。

DB-1310是映恩生物基于其DITAC技术平台开发的靶向HER3的ADC产品，由新型人源化抗Her3单克隆抗体通过马来酰亚胺可裂解linker与专有的DNA拓扑异构酶I抑制剂共价连接，DAR值约为8。2023年5月，DB-1310的临床试验申请获CDE受理，拟用于治疗晚期/转移性实体瘤。根据2023 AACR公布的数据，DB-1310表现出优于U3-1402的肿瘤抑制效果和安全性；并且在与EGFR小分子抑制剂联合治疗中表现出优秀的协调治疗效果。

今年开年，恒瑞医药对外公告称，其自主研发的HER3 ADC创新药注射用SHR-A2009获得美国FDA授予快速通道资格，用于治疗经第三代EGFR-TKI和含铂化疗后疾病进展的EGFR突变的转移性NSCLC。根据公告，SHR-A2009也是恒瑞医药历史上第一个获得美国FDA快速通道资格认定的创新药。

无独有偶，今年2月，信达生物开发的HER3 ADC IBI133也在国内首次申报临床。据悉，IBI133是信达生物布局的一款HER3 ADC，已于去年12月在澳大利亚启动了一项I/II期临床试验（NCT06170190），针对实体瘤患者。

HER3 ADC研发竞争，究竟谁能够率先冲线，仍需时间给出答案。HER3靶点一直是肿瘤赛道聚焦的潜力领域，临床探索的一举一动都牵动着行业敏感的神经。

日前，BioNTech发布公告，公司合作伙伴MediLink（宜联生物）收到FDA的通知，要求部分暂停正在进行的BNT326/YL202的I期试验（NCT05653752），暂停新受试者入组。这是因为在试验过程中已有受试者因药物副作用而死亡，FDA对受试者面临重大疾病或伤害风险表示担忧。

FDA要求审查临床和安全数据，与该机构共享可用的药理学数据，并在研究者手册中提供有关安全发现的额外信息，包括在研究YL202-INT-101-01和YL202-CN-201-01中观察到的5级不良事件，即死亡事件。

在全球HER3 ADC领域的竞争格局中，第一三共的HER3-DXd已经提交了上市申请。国内的创新企业在这一领域也表现活跃，百利天恒、恒瑞医药、信达生物、映恩生物等公司都取得了进展，凭借出色的技术平台开拓了海外市场。

靶向HER3的ADC已经吸引着众多制药企业涌入赛道争夺市场先机。此次早期临床高剂量探索引发的安全性事件，HER3 ADC临床探索道路将发生怎样的变化？

剂量探索引发监管关注 

事实上，YL202的研发进程处于全球领先地位。

在临床前实验中，这款HER3靶向ADC能够有效地将细胞毒性药物传递到表达HER3的肿瘤细胞中，同时对健康组织的毒性影响较小。目前全球尚未有任何上市的针对HER3的疗法，这表明该靶点具有巨大的潜力。

值得一提的是，宜联生物在刚刚结束的ASCO 2024年会上公布了HER3-ADC YL202-INT-01-01试验的初步积极结果。BioNTech也公布了临床试验NCT05653752的结果：在52名入组患者中，疾病控制率（DCR）达到了94.2％，客观缓解率（ORR）达到了42.3％。同时，BioNTech在报告摘要中还表示，该研究“显示出足够的安全性和耐受性”。

在早期临床试验过程中，ADC产品剂量爬坡阶段观察产品安全性，也是临床试验必须走过的道路。

信息显示，截至2月4日，共有54名患者接受了BNT326/YL202的I期试验治疗。在第5剂量组（4mpk）中，有2名患者死亡；而在第7剂量组（5.5mpk）中，有1名患者死亡。此外，在6月4日的一份报告中，BioNTech表示，在治疗期间共有14人死亡，其中3人死于与药物相关的不良反应。

目前，第一三共和阿斯利康的HER3-ADC（patritumab Dxd）是在治疗EGFR突变的后线非小细胞肺癌患者中取得最先进展的药物。该药物已于去年底提交了BLA申请，并在今年6月底进行了PDUFA评审。根据数据显示，该药物的治疗效果约为30%的客观缓解率（ORR）和大约半年的中位无进展生存期（mPFS）。

对于patritumab Dxd的BLA数据，涉及225名EGFR突变后经过治疗的患者，有65%的患者出现了大于等于三级不良事件（TEAE）。patritumab Dxd的停药比例为7%，而有20%的患者出现了三级及以上的TEAE（如中性粒细胞减少、血小板减少），其中有一例患者出现了五级ILD间质性肺炎。

目前，YL202的临床和安全性数据正在接受FDA的审查。而据最新的媒体消息，BioNTech 在SEC 公告中表示，I期剂量探索阶段发生的高剂量风险事件。在基于已有数据的情况下，BioNTech与宜联生物正在主动跟美国FDA更新安全性数据，以便进一步进行数据分析。

全球研发竞争如火如荼

国内外企业正在探索HER3这一新兴靶点带来的广阔市场机会。

去年年底，第一三共/默沙东宣布美国FDA受理了他们开发的HER3 ADC候选产品HER3-DXd（U3-1402）的生物制品许可申请，并授予其优先审评资格，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身治疗的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。FDA的审评决议日期（PDUFA日期）定于2024年6月26日。HER3-DXd有望成为全球首个上市的、针对HER3靶点的创新疗法。

近日，Endeavor BioMedicines宣布成功完成了1.325亿美元的C轮融资，获得资金将用于推动其治疗特发性肺纤维化（IPF）和进行性肺纤维化（PPF）的在研小分子疗法ENV-101的临床开发。此外，这笔资金还将支持针对HER3阳性实体瘤的ENV-501临床概念验证研究。ENV-501是新一代靶向HER3的ADC，结合了先进的化学和遗传学特性，旨在优化药物递送至肿瘤，从而提高其效力并减少非靶向毒性。Endeavor计划在2024年启动ENV-501的1/2期临床试验。

业内人士认为，随着临床开发的不断深入，ADC药物在多种癌症中都显示出良好的抗癌效果，有望改变各种癌症的治疗策略。而HER3的表达因主要见于肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌等多个常见肿瘤，具有成为泛癌ADC的潜力，正受到制药企业的研发热捧。

根据智慧芽新药情报库，在全球范围内，在研的HER3 ADC多达25款，涉及220条研发状态。其中，本土制药企业的创新表现尤为活跃，不乏恒瑞医药、百利天恒、信达生物、宜联生物、映恩生物等先锋药企的身影。

百利天恒全资子公司SystImmune开发的BL-B01D1是全球首创的EGFR/HER3 ADC，目前临床开发进度仅次于第一三共和默沙东的HER3-DXd。BL-B01D1可靶向在大多数上皮性肿瘤中高度表达的EGFR和HER3，由SystImmune 独家拥有的双特异性抗体和“连接子－有效载荷”组成，其中包含稳定的、可切割的连接子和拓扑异构酶抑制剂。

DB-1310是映恩生物基于其DITAC技术平台开发的靶向HER3的ADC产品，由新型人源化抗Her3单克隆抗体通过马来酰亚胺可裂解linker与专有的DNA拓扑异构酶I抑制剂共价连接，DAR值约为8。2023年5月，DB-1310的临床试验申请获CDE受理，拟用于治疗晚期/转移性实体瘤。根据2023 AACR公布的数据，DB-1310表现出优于U3-1402的肿瘤抑制效果和安全性；并且在与EGFR小分子抑制剂联合治疗中表现出优秀的协调治疗效果。

今年开年，恒瑞医药对外公告称，其自主研发的HER3 ADC创新药注射用SHR-A2009获得美国FDA授予快速通道资格，用于治疗经第三代EGFR-TKI和含铂化疗后疾病进展的EGFR突变的转移性NSCLC。根据公告，SHR-A2009也是恒瑞医药历史上第一个获得美国FDA快速通道资格认定的创新药。

无独有偶，今年2月，信达生物开发的HER3 ADC IBI133也在国内首次申报临床。据悉，IBI133是信达生物布局的一款HER3 ADC，已于去年12月在澳大利亚启动了一项I/II期临床试验（NCT06170190），针对实体瘤患者。

HER3 ADC研发竞争，究竟谁能够率先冲线，仍需时间给出答案。