ADC还没停下来，PROTAC又火了！辉瑞、诺华数十亿美元出手，百济、海思科等快速布局

被誉为小分子药物领域“吸金兽”的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），正迎来前所未有的发展机遇，越来越多的企业开始认识到这一技术的临床潜力和重要性，纷纷加入战局。

日前，PROTAC龙头企业Arvinas宣布已与诺华达成独家战略许可协议，双方将合作开发Arvinas用于治疗前列腺癌患者的第二代雄激素受体(AR)降解剂ARV-766；同时，Arvinas还将另一款处于临床前的在研靶向AR降解剂AR-V7出售给诺华。

根据许可协议条款，诺华将负责ARV-766的全球临床开发和商业化，并拥有AR-V7项目的所有研究、开发、制造和商业化权利；Arvinas将收到1.5亿美元的预付款，并有资格获得高达10.1亿美元的额外开发、监管和商业里程碑，以及ARV-766的分级特许权使用费。

事实上，随着研究者对PROTAC作用机制的深入了解及其在生物研究和疾病治疗方面展现出的巨大潜力，各大跨国药企早已开始布局蛋白降解药物领域。除诺华外，辉瑞、BMS、默沙东、赛诺菲、拜耳等都在近来通过合作的方式持续深耕这一细分领域。而在国内，百济神州、海思科、恒瑞医药、海创药业、开拓药业等本土药企也在迅速跟进PROTAC技术。

辉瑞、诺华相继选择合作

Arvinas树起PROTAC风向标

PROTAC是一种双功能小分子，依靠一段链条将结合靶蛋白的配体和结合E3泛素连接酶的配体连接，这一技术概念最早由Craig Martin Crews教授团队和加州理工大学Raymond J. Deshaies教授等人在2001年提出。而这次交易的主角Arvinas便是由Craig Martin Crews成立，是全球首家专注于PROTAC开发的制药企业。

PROTAC的核心是利用细胞自身蛋白质降解的方法，标记选定目标蛋白质并触发降解机制泛素-蛋白酶体系统。通过双功能小分子同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶劫持泛素-蛋白酶体系统，诱导靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解，利用细胞自身破坏机制直接消除与疾病相关的蛋白。

研究者发现，在人类基因组中大约2万个基因中，仅有约3000个被认为是潜在的可成药靶点，而目前市场上已有的药物仅能针对其中的大约400种，其中包括激酶、受体和通道蛋白等类型。然而，随着常规靶点的开发逐渐接近饱和，医药行业开始关注针对难成药靶点的药物开发。靶向蛋白降解技术可以利用细胞内天然降解系统，直接降解蛋白，有望在解决难成药问题上填补空白。

与此同时，靶向抗癌药物在临床使用一段时间后都会遇到耐药性难题。而靶向蛋白降解技术通过降解肿瘤细胞中的关键蛋白，可以有效克服由靶点口袋突变引起的耐药性问题，为患者带来新的治疗希望。靶向蛋白降解药物技术，特别是PROTAC技术，被业界视为药物发现和生命科学研究中的一项革命性工具。

本次Arvinas与诺华重点合作开发的管线ARV-766，便是一款在研口服生物可利用PROTAC蛋白降解剂，旨在选择性地靶向和降解雄激素受体（AR），拟开发用于治疗前列腺癌，目前处于Ⅱ期临床试验阶段。

临床前研究表明，ARV-766已在野生型雄激素受体肿瘤模型以及AR突变或扩增的肿瘤模型中显示出活性。2023年10月，Arvinas在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布了ARV-766治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验的积极疗效、耐受性结果。基于此前的积极数据，Arvinas预计将于2024年启动ARV-766治疗mCRPC的Ⅲ期临床试验，并将在第二季度与药监机构进行相关讨论。

除了ARV-766外，Arvinas目前还拥有两款已经进入临床试验阶段的在研产品，分别是临床Ⅲ期的ARV-471（vepdegestrant）和临床Ⅱ期的ARV-110。其中，ARV-471是Arvinas管线中临床开发进展最快的分子，也是全球进展最快的PROTAC分子。作为口服的PROTAC蛋白降解剂，ARV-471专门针对雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌患者，特别是那些局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性的患者。

ARV-471积极的临床进展，也给Arvinas带来了与辉瑞的重要合作机会。2021年7月，Arvinas宣布与辉瑞达成了一项价值高达24亿美元的战略合作，共同推进ARV-471的开发和商业化进程。根据协议条款，Arvinas获得了6.5亿美元的预付款和高达14亿美元的里程碑付款，同时辉瑞对Arvinas进行了3.5亿美元的股权投资。

在业内看来，这一合作不仅为ARV-471的后续研发提供了充足的资金支持，也体现了辉瑞对PROTAC技术及其在乳腺癌治疗领域应用潜力的高度认可。在业内看来，未来两到三年内，ARV-471的临床Ⅲ期结果将会成为PROTAC领域的关键风向标。

不可靶向靶点亟待攻克

国内药企加速“掘金”

从作用机制来看，传统小分子药物和作为小分子药物的PROTAC在发挥作用时并不相同。前者依赖药物要与靶蛋白紧密结合，即占位驱动，而后者取决于E3连接酶和靶蛋白的相互靠近，即事件驱动。

据了解，从现有抑制剂药物研发技术来看，目前全球范围内约有80%的靶点是不可靶向性靶点，无法被开发为靶向抑制剂药物。但仅针对20%可靶向性的靶点，这一细分市场已经孕育出了一个庞大的产业，每年产生的抑制剂靶向药物的市场就高达2000亿美金，如果能够将剩下80%的不可靶向性靶点用于研发药物，其潜在市场规模相当可观。

对于PROTAC来说，目前处在临床阶段管线数量最多的三个靶点是AR、雌激素受体（ER）和布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)。其中，AR靶点主要针对的是前期耐药的前列腺癌患者。由于前列腺癌患者生存期较长，超过半数的耐药患者能用到三线以后药物。对于前列腺癌的耐药性患者，市场分析人士估计将有20亿美元以上的潜在市场空间。

除了前列腺癌，PROTAC还针对套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）以及乳腺癌等治疗领域的关键耐药靶点进行研究。这些疾病的患者通常具有较长的生存期，且超过一半的患者能够接受到三线甚至更晚阶段的治疗。在耐药性问题日益凸显的背景下，PROTAC技术以其独特的蛋白降解机制，为克服耐药性提供了新的策略。有业内人士预计，即便是保守估计10%的渗透率，一旦PROTAC药物成功获批并上市，其市场潜力仍然巨大，有望达到百亿元规模。

作为一个较为新兴的领域，PROTAC目前尚处于不断发展和完善的初级阶段。但自2018年以来，行业内关于PROTAC的投融资、并购、合作交易频繁，MNC纷纷入场，投融资的持续升温驱动全球 PROTAC 研发管线快速增长。

借着产业浪潮汹涌，跟随辉瑞、BMS、默沙东等跨国药企的脚步，国内目前也已成立了30多家专注于PROTAC药物开发的初创公司，而海思科、百济神州、开拓药业、海创药业等头部创新药企已有管线进入临床阶段，形成了中国在 PROTAC 领域的第一梯队。

海创药业是国内较早进行 PROTAC 技术探索的企业，目前已合成多个目标蛋白配体，布局了 4 款针对癌症领域的 PROTAC 在研产品，包括 HP518（AR 靶点）、HP568（ER 靶点）、HC-X029（AR-sv 靶点）、HC-X035（SHP2 靶点）。

其中，HP518与本次诺华与Arvinas达成交易的项目类型相同，是一款降解AR 的治疗前列腺癌的口服PROTAC 药物，也是国产企业中首个进入临床试验阶段的口服AR PROTAC 在研药物，目前已在澳大利亚完成多个剂量组的爬坡 I 期临床研究。

而基于Protac研发平台，海思科拥有三款在研的处于临床阶段的PROTAC药物：HSK29116（BTK-PROTAC）、HSK40118（EGFR-PROTAC）和HSK38008（AR- PROTAC）。其中，HSK29116被开发用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤，是国内首款、全球第二款进入临床研究的BTK-PROTAC药物；HSK40118则拟用于治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，其Ⅰ期临床试验已在2023年3月完成首例受试者的入组和用药。

HSK38008则是海思科开发的全球首个口服雄激素剪接变异体降解剂，用于前列腺癌的治疗，可通过蛋白酶体途径将雄激素受体剪接变异体降解，阻断雄激素受体信号通路的传递，从而抑制前列腺癌细胞的生长与增殖，达到治疗前列腺癌的目的。值得一提的是，临床前研究表明，HSK38008在体内药效方面显著优于Arvinas的ARV-110。

2021年8月，百济神州也在ClinicalTrials.gov登记了一项靶向BTK的降解剂BGB-16673的临床试验，这是百济神州首个启动临床的PROTAC项目。2023年12月，百济神州首次汇报了BGB-16673用于治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤的Ⅰ期研究。数据证明,在既往接受过多线治疗的B细胞恶性肿瘤患者（包括BTK抑制剂耐药性疾病患者）中，BGB-16673展示出临床缓解和可耐受的安全性特征。

有业内人士指出，PROTAC技术的迅速发展为药物研发领域带来了新的机遇。不过，作为新兴开发技术，PROTAC也较为复杂，仍有许多难题需要解决，后续能否成功研发还存在较大的不确定性，未来的临床突破和行业的成长需要基础研究的长期投入。