K药生物类似药步步紧逼！连开6项ADC全球Ⅲ期临床，为保“药王”默沙东也是急了
发布者：国际药物制剂网
发表时间：2024/3/29 点击：
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面对安进、山德士等帕博利珠单抗（下称K药）生物类似药的步步紧逼，以及诺和诺德减重降糖明星药物司美格鲁肽的加速追赶，默沙东的“药王”保卫战容不得其半点懈怠。
日前，安进在Clinicaltrials.gov网站上注册了一项K药生物类似药ABP 234的Ⅲ期临床试验，计划入组927例晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，将头对头对比K药在受试者中的疗效、药代动力学、安全性和免疫原性等关键数据，预计将在2027年10月完成。
巧合的是，默沙东同日也在上述网站上注册了两项靶向TROP2的ADC MK-2870（SKB264）的全球Ⅲ期临床试验，分别用来评估MK-2870单药或联用K药在特定类型乳腺癌和NSCLC患者中的疗效，各自计划入组1200人和780人，预计初步完成日期为2027年7月和2034年2月。值得一提的是，不到半年时间，默沙东已为MK-2870启动了6项全球Ⅲ期临床试验。
业内观点指出，艾伯维的修美乐作为曾经全球最赚钱的明星药物，霸榜时间超过十年，而市场近忧不断、远虑更甚的K药，能否守住今年的“药王”宝座却充满了不确定性和变数。面对专利悬崖，与艾伯维构建“专利丛林”不同，默沙东为K药选择了多方位拓展适应症的道路，联合疗法更是其中重要维度。从科伦博泰引进的MK-2870，能否成为默沙东在肿瘤领域的新桥头堡？
2028年专利到期生物类似药发起追击在2023年，K药为默沙东贡献了250.11亿美元的销售业绩，如期问鼎“药王”宝座。但荣耀的背后，K药的专利悬崖也近在眼前。2028年，K药核心专利化合物氨基酸序列将在美国和中国市场到期而失去保护；在欧盟和日本两大市场的到期日则更晚一些，均要持续到2030年后。
这意味着，留给K药创造销售峰值的时日所剩无几，其市场份额或将很快会被生物类似药蚕食。据不完全统计，截至目前，已有近10家药企的K药生物类似药进入临床试验阶段。而根据Clinicaltrials.gov网站的公示信息，包括安进、山德士、百奥泰、R-Pharm、Biocad以及Laboratorio ELEA在内的6家药企的K药生物类似药皆陆续注册或启动了Ⅲ期临床试验。
安进是生物类似药领域的重要玩家，2023年生物类似药产品的总销售额约16亿美元，其中阿达木单抗生物类似药创造了6.26亿美元的营收，同比增长36%。在这次注册的K药生物类似药ABP 234的Ⅲ期临床试验中，安进将纳入927例NSCLC患者，远远多于同行者，预计将在2027年10月初步完成。值得一提的是，2023年9月，安进也注册了O药生物类似药ABP 206的Ⅲ期临床试验，是为数不多同时布局两大PD-1抑制剂生物类似药的企业。
在K药生物类似药的研发队伍中，手中握有10款商业化生物类似药的仿制药巨头山德士是不可忽视的存在。在2023年，生物类似药业务为山德士贡献了22.15亿美元的营收，同比增长15%。而针对K药生物类似药GME751的开发，山德士于2023年12月注册了Ⅲ期临床试验，计划在今年4月正式启动，入组720例NSCLC患者，预计将在2026年8月初步完成。
此外，本土创新药企百奥泰的身影也格外显眼。今年2月，百奥泰也注册了K药生物类似药BAT3306一线治疗非鳞状NSCLC的Ⅲ期临床试验，计划入组676例患者，预计将在2027年7月初步完成。百奥泰是国内生物类似药领域的主要选手，其开发的贝伐珠单抗、托珠单抗两款生物类似药在中美两地批准上市，而包括BAT2206（乌司奴单抗）、BAT2306（司库奇尤单抗）、BAT2506（戈利木单抗）在内的多款生物类似药也在开展全球III期临床试验。
可以看到，按照目前的开发节奏，这些产品都预计在2027年前后获得主要终点数据，而后便可递交上市申请，2028年左右可以获批上市，朝着K药专利到期的目标奔涌而来。整体上，多数药企将目光聚焦在了默沙东K药的优势适应症NSCLC领域。而从临床进展上来看，选择从黑色素瘤适应症切入的两家俄罗斯药企的动作显然更快一些。
成立于2001年的R-Pharm是俄罗斯头部药企，在全球30个国家设立了70个分支机构。R-Pharm与中国药企也联系紧密，其在2021年先后与康乐卫士生物、前沿生物分别达成九价人乳头状瘤病毒疫苗、抗艾新药的研发和商业化合作。由R-Pharm开发的K药生物类似药RPH-75在2023年9月便开始了针对黑色素瘤患者的全球多中心Ⅲ期临床试验，实际入组266人，预计初步完成日期为今年6月。
Biocad则是俄罗斯最大的生物医药公司，其在2019年与上海医药成立合资公司上药博康，并向后者授权6个合作产品，其中包括了抗PD-1单抗药物BCD-100（Prolgolimab）。由Biocad研发的K药生物类似药BCD-201早在2022年7月就启动了Ⅲ期临床试验，与R-Pharm思路相同，选择了皮肤黑色素瘤适应症，实际入组366人，预计初步完成日期是2023年12月，完成日期为今年12月。
业内观点认为，初代抗体重磅品种阿达木单抗和罗氏“三驾马车”皆有众多国内外药企跟随开发生物类似药，K药生物类似药的竞争只会更加激烈。除了上述已经将K药生物类似药推进至晚期临床试验的企业外，三星生物、齐鲁制药、复宏汉霖等一批药企的在研产品也相继进入早期临床试验阶段。可以预见的是，这些实力派选手的进一步入局，将加速形成对默沙东K药的围剿之势。
连开6项大临床
PD-1+ADC无往不利？
按照Evaluate预测，K药在2024年依旧是全球销售额第一的品牌药物，但如果将诺和诺德司美格鲁肽的3个品牌（降糖针剂Ozempic、降糖片剂Rybelsus和减肥针剂Wegovy）合计计算，销售额将超过280亿美元，将替代K药成为新“药王”。在2023年，司美格鲁肽销售收入达到1458.11亿丹麦克朗，约合212亿美元，与K药的差距加速缩小。
根据年报，K药在2023年约占默沙东药品收入的46%，是毫无疑问的支柱性产品。如何加速培育接棒品种并减缓生物类似药给K药带来的销售冲击，是摆在默沙东面前最急迫的问题。而加速将“PD-1+化疗”或靶向治疗的升级版“K药+ADC”从后线往前线治疗推进，并巩固该组合疗法在各大癌种中的确证疗效，进一步增大跟随者难度，成为默沙东的重要策略。
从科伦博泰引进的MK-2870是默沙东践行上述策略的前卒先锋，作为一款靶向TROP2的ADC，其由人源化抗TROP2单抗，通过稳定性经过优化的CL2A连接子（连接子的抗体端采用甲磺酰基嘧啶实现与抗体不可逆偶联），与毒素小分子T030（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）结合而成，药物抗体比（DAR）平均为7.4。
据悉，MK-2870是国内首个进入Ⅲ期且进入NDA注册阶段的TROP2 ADC类药物，其用于一线治疗不可手术切除的局部晚期、复发或转移性PD-L1阴性三阴性乳腺癌（TNBC）、用于治疗既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌、用于经EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC等拟开发适应症皆获国家药监局突破性疗法认定（BTD）。
愈发明晰的临床应用潜力，是MK-2870被默沙东摆在ADC管线最显眼位置的重要原因。为此，默沙东正在加快MK-2870在全球层面的临床开发。自2023年10月以来，默沙东围绕MK-2870开启了6项全球大型Ⅲ期临床试验，覆盖NSCLC、乳腺癌、子宫内膜癌等疾病领域，总计划入组患者数量多达4380人。
其中，基于K药在NSCLC奠定的一线治疗地位，该领域仍将是默沙东捍卫的重要赛道，MK-2870相关临床试验多达4项。在这次注册的MK-2870-019研究中，默沙东将MK-2870与K药联用头对头对比K药，用于辅助治疗既往接受新辅助K药与含铂双药化疗且手术后未达到病理完全缓解的NSCLC患者（可切除的II期-IIIB期（N2）），计划入组780例患者，预计2034年2月初步完成。
此前，默沙东已为MK-2870启动了3项NSCLC的全球Ⅲ期临床，分别是针对EGFR突变阳性且经过免疫治疗和化疗后进展的NSCLC（MK-2870-004研究，计划入组556例），PD-L1高表达（TPS≥50%）转移性NSCLC（MK-2870-007研究，计划入组614例），针对EGFR突变阳性的、经免疫治疗进展的NSCLC（MK-2870-009研究，计划入组520例）。在业内看来，这次该Ⅲ期临床试验的注册，也标志着默沙东将MK-2870向前线拓展至辅助治疗。
此番注册的另外一项MK-2870-010研究则是评估MK-2870单药或联合K药治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌的全球Ⅲ期临床试验，计划入组1200例患者，是这6项研究人数最多的一项，预计在2027年7月初步完成。在2023 ESMO年会上公布的一项MK-2870治疗经治HR+/HER2-转移性乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ期单臂、篮子试验的结果显示，在疗效可评估的38例患者中，客观缓解率（ORR）为36.8%，疾病控制率（DCR）为89.5%，6个月持续缓解（DoR）率为80%，中位无进展生存期（PFS）为11.1个月。
业内观点认为，随着畅销药品的核心专利期进入倒计时，全球仿制的速度必然加快，进一步抢占原研产品的市场份额只是时间问题。但药品上市以后的商业化运作决定了这款药品的生命周期长度，艾伯维的修美乐堪称范例，全面押注PD-1+ADC的默沙东会否同样幸运？当前，K药+Nectin-4 ADC药物Padcev（维恩妥尤单抗）的组合疗法已经敲开了美国FDA大门，后续的PD-1+ADC组合疗法能否接踵而至，还需要时间给出答案。
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