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K药生物类似药步步紧逼!连开6项ADC全球Ⅲ期临床,为保“药王”默沙东也是急了

发布者:国际药物制剂网 发表时间:2024/3/29     点击: 80
面对安进、山德士等帕博利珠单抗(下称K药)生物类似药的步步紧逼,以及诺和诺德减重降糖明星药物司美格鲁肽的加速追赶,默沙东的“药王”保卫战容不得其半点懈怠。
日前,安进在Clinicaltrials.gov网站上注册了一项K药生物类似药ABP 234的Ⅲ期临床试验,计划入组927例晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者,将头对头对比K药在受试者中的疗效、药代动力学、安全性和免疫原性等关键数据,预计将在2027年10月完成。

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巧合的是,默沙东同日也在上述网站上注册了两项靶向TROP2的ADC MK-2870(SKB264)的全球Ⅲ期临床试验,分别用来评估MK-2870单药或联用K药在特定类型乳腺癌和NSCLC患者中的疗效,各自计划入组1200人和780人,预计初步完成日期为2027年7月和2034年2月。值得一提的是,不到半年时间,默沙东已为MK-2870启动了6项全球Ⅲ期临床试验。


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业内观点指出,艾伯维的修美乐作为曾经全球最赚钱的明星药物,霸榜时间超过十年,而市场近忧不断、远虑更甚的K药,能否守住今年的“药王”宝座却充满了不确定性和变数。面对专利悬崖,与艾伯维构建“专利丛林”不同,默沙东为K药选择了多方位拓展适应症的道路,联合疗法更是其中重要维度。从科伦博泰引进的MK-2870,能否成为默沙东在肿瘤领域的新桥头堡?



2028年专利到期生物类似药发起追击



在2023年,K药为默沙东贡献了250.11亿美元的销售业绩,如期问鼎“药王”宝座。但荣耀的背后,K药的专利悬崖也近在眼前。2028年,K药核心专利化合物氨基酸序列将在美国和中国市场到期而失去保护;在欧盟和日本两大市场的到期日则更晚一些,均要持续到2030年后。

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这意味着,留给K药创造销售峰值的时日所剩无几,其市场份额或将很快会被生物类似药蚕食。据不完全统计,截至目前,已有近10家药企的K药生物类似药进入临床试验阶段。而根据Clinicaltrials.gov网站的公示信息,包括安进、山德士、百奥泰、R-Pharm、Biocad以及Laboratorio ELEA在内的6家药企的K药生物类似药皆陆续注册或启动了Ⅲ期临床试验。

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安进是生物类似药领域的重要玩家,2023年生物类似药产品的总销售额约16亿美元,其中阿达木单抗生物类似药创造了6.26亿美元的营收,同比增长36%。在这次注册的K药生物类似药ABP 234的Ⅲ期临床试验中,安进将纳入927例NSCLC患者,远远多于同行者,预计将在2027年10月初步完成。值得一提的是,2023年9月,安进也注册了O药生物类似药ABP 206的Ⅲ期临床试验,是为数不多同时布局两大PD-1抑制剂生物类似药的企业。
在K药生物类似药的研发队伍中,手中握有10款商业化生物类似药的仿制药巨头山德士是不可忽视的存在。在2023年,生物类似药业务为山德士贡献了22.15亿美元的营收,同比增长15%。而针对K药生物类似药GME751的开发,山德士于2023年12月注册了Ⅲ期临床试验,计划在今年4月正式启动,入组720例NSCLC患者,预计将在2026年8月初步完成。
此外,本土创新药企百奥泰的身影也格外显眼。今年2月,百奥泰也注册了K药生物类似药BAT3306一线治疗非鳞状NSCLC的Ⅲ期临床试验,计划入组676例患者,预计将在2027年7月初步完成。百奥泰是国内生物类似药领域的主要选手,其开发的贝伐珠单抗、托珠单抗两款生物类似药在中美两地批准上市,而包括BAT2206(乌司奴单抗)、BAT2306(司库奇尤单抗)、BAT2506(戈利木单抗)在内的多款生物类似药也在开展全球III期临床试验。
可以看到,按照目前的开发节奏,这些产品都预计在2027年前后获得主要终点数据,而后便可递交上市申请,2028年左右可以获批上市,朝着K药专利到期的目标奔涌而来。整体上,多数药企将目光聚焦在了默沙东K药的优势适应症NSCLC领域。而从临床进展上来看,选择从黑色素瘤适应症切入的两家俄罗斯药企的动作显然更快一些。
成立于2001年的R-Pharm是俄罗斯头部药企,在全球30个国家设立了70个分支机构。R-Pharm与中国药企也联系紧密,其在2021年先后与康乐卫士生物、前沿生物分别达成九价人乳头状瘤病毒疫苗、抗艾新药的研发和商业化合作。由R-Pharm开发的K药生物类似药RPH-75在2023年9月便开始了针对黑色素瘤患者的全球多中心Ⅲ期临床试验,实际入组266人,预计初步完成日期为今年6月。
Biocad则是俄罗斯最大的生物医药公司,其在2019年与上海医药成立合资公司上药博康,并向后者授权6个合作产品,其中包括了抗PD-1单抗药物BCD-100(Prolgolimab)。由Biocad研发的K药生物类似药BCD-201早在2022年7月就启动了Ⅲ期临床试验,与R-Pharm思路相同,选择了皮肤黑色素瘤适应症,实际入组366人,预计初步完成日期是2023年12月,完成日期为今年12月。
业内观点认为,初代抗体重磅品种阿达木单抗和罗氏“三驾马车”皆有众多国内外药企跟随开发生物类似药,K药生物类似药的竞争只会更加激烈。除了上述已经将K药生物类似药推进至晚期临床试验的企业外,三星生物、齐鲁制药、复宏汉霖等一批药企的在研产品也相继进入早期临床试验阶段。可以预见的是,这些实力派选手的进一步入局,将加速形成对默沙东K药的围剿之势。




连开6项大临床

PD-1+ADC无往不利?





按照Evaluate预测,K药在2024年依旧是全球销售额第一的品牌药物,但如果将诺和诺德司美格鲁肽的3个品牌(降糖针剂Ozempic、降糖片剂Rybelsus和减肥针剂Wegovy)合计计算,销售额将超过280亿美元,将替代K药成为新“药王”。在2023年,司美格鲁肽销售收入达到1458.11亿丹麦克朗,约合212亿美元,与K药的差距加速缩小。

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根据年报,K药在2023年约占默沙东药品收入的46%,是毫无疑问的支柱性产品。如何加速培育接棒品种并减缓生物类似药给K药带来的销售冲击,是摆在默沙东面前最急迫的问题。而加速将“PD-1+化疗”或靶向治疗的升级版“K药+ADC”从后线往前线治疗推进,并巩固该组合疗法在各大癌种中的确证疗效,进一步增大跟随者难度,成为默沙东的重要策略。
从科伦博泰引进的MK-2870是默沙东践行上述策略的前卒先锋,作为一款靶向TROP2的ADC,其由人源化抗TROP2单抗,通过稳定性经过优化的CL2A连接子(连接子的抗体端采用甲磺酰基嘧啶实现与抗体不可逆偶联),与毒素小分子T030(拓扑异构酶Ⅰ抑制剂)结合而成,药物抗体比(DAR)平均为7.4。
据悉,MK-2870是国内首个进入Ⅲ期且进入NDA注册阶段的TROP2 ADC类药物,其用于一线治疗不可手术切除的局部晚期、复发或转移性PD-L1阴性三阴性乳腺癌(TNBC)、用于治疗既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌、用于经EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC等拟开发适应症皆获国家药监局突破性疗法认定(BTD)。

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愈发明晰的临床应用潜力,是MK-2870被默沙东摆在ADC管线最显眼位置的重要原因。为此,默沙东正在加快MK-2870在全球层面的临床开发。自2023年10月以来,默沙东围绕MK-2870开启了6项全球大型Ⅲ期临床试验,覆盖NSCLC、乳腺癌、子宫内膜癌等疾病领域,总计划入组患者数量多达4380人。

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其中,基于K药在NSCLC奠定的一线治疗地位,该领域仍将是默沙东捍卫的重要赛道,MK-2870相关临床试验多达4项。在这次注册的MK-2870-019研究中,默沙东将MK-2870与K药联用头对头对比K药,用于辅助治疗既往接受新辅助K药与含铂双药化疗且手术后未达到病理完全缓解的NSCLC患者(可切除的II期-IIIB期(N2)),计划入组780例患者,预计2034年2月初步完成。
此前,默沙东已为MK-2870启动了3项NSCLC的全球Ⅲ期临床,分别是针对EGFR突变阳性且经过免疫治疗和化疗后进展的NSCLC(MK-2870-004研究,计划入组556例),PD-L1高表达(TPS≥50%)转移性NSCLC(MK-2870-007研究,计划入组614例),针对EGFR突变阳性的、经免疫治疗进展的NSCLC(MK-2870-009研究,计划入组520例)。在业内看来,这次该Ⅲ期临床试验的注册,也标志着默沙东将MK-2870向前线拓展至辅助治疗。
此番注册的另外一项MK-2870-010研究则是评估MK-2870单药或联合K药治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌的全球Ⅲ期临床试验,计划入组1200例患者,是这6项研究人数最多的一项,预计在2027年7月初步完成。在2023 ESMO年会上公布的一项MK-2870治疗经治HR+/HER2-转移性乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ期单臂、篮子试验的结果显示,在疗效可评估的38例患者中,客观缓解率(ORR)为36.8%,疾病控制率(DCR)为89.5%,6个月持续缓解(DoR)率为80%,中位无进展生存期(PFS)为11.1个月。

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业内观点认为,随着畅销药品的核心专利期进入倒计时,全球仿制的速度必然加快,进一步抢占原研产品的市场份额只是时间问题。但药品上市以后的商业化运作决定了这款药品的生命周期长度,艾伯维的修美乐堪称范例,全面押注PD-1+ADC的默沙东会否同样幸运?当前,K药+Nectin-4 ADC药物Padcev(维恩妥尤单抗)的组合疗法已经敲开了美国FDA大门,后续的PD-1+ADC组合疗法能否接踵而至,还需要时间给出答案。

【编辑:amanda】 国际药物制剂网       本文链接: http://www.phexcom.cn/hydt.aspx

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