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“GLP-1+”打开N种“爆改”方式

发布者:国际药物制剂网 发表时间:2024/3/29     点击: 68
2月27日,勃林格殷格翰靶向GLP-1R/GCGR减重药物survodutide官宣积极临床Ⅱ期试验结果,数据显示,与安慰剂(18.2%)相比,高达83%接受survodutide治疗的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)成人患者取得了具有统计学意义的改善。这一消息为本就火热的GLP-1赛道再添一把火。实际上,由于不可忽视的胃肠道副作用、肌肉流失以及停用后体重回弹等问题尚未被解决,这一赛道呼唤更多革新。
GLP-1赛道“内卷”,有些药物除治疗糖尿病、肥胖症外,还有改善心脏代谢功能的潜力,被业内人士称为“GLP-1+”。环顾当前在研管线,“GLP-1+”释放怎样的想象力、呈现何种趋势?

辉瑞danuglipron:口服冲锋充满波


当前市售GLP-1药物以注射剂型为主,全球唯一一款上市口服GLP-1产品是诺和诺德的Rybelsus,每日口服一次,目前仅获批2型糖尿病,减重适应症在Ⅲ期阶段。因此,研发长效的口服GLP-1药物是多家药企争相抢滩的一片新蓝海。辉瑞的在研GLP-1新药danuglipron便是冲锋者之一。
不过,这一闯关之路并不顺利。辉瑞最初将danuglipron设计为每日2次的口服药物,在2023年12月的一项临床Ⅱb期肥胖验证试验中,该药物因受试者耐受性较差而停止。所有剂量的停药率均超过50%,而安慰剂的停药率为40%。该方案还出现了较高比例的恶心(73%)、呕吐(47%)和腹泻(25%)等有关副作用。
据clinicaltrials.gov临床试验进度显示,danuglipron每日1次的Ⅰ期临床试验将于5月结束,PK数据于今年上半年公布。公司首席科学家最近向投资者暗示,若Ⅰ期试验的安全数据强劲,则有可能直接进入Ⅲ期临床。

勃林格殷格翰survodutide:MASH有望获益


勃林格殷格翰和Zealand公司合作研发的survodutide是一种GLP-1受体双激动剂,正处于多项研究中。早在去年12月,Zealand公司就表示,由于胰高血糖素对肝脏的直接作用,survodutide对MASH具有潜在的心脏保护作用。
据悉,survodutide肽类药物正在进行两项Ⅲ期肥胖研究,在一项Ⅱ期肥胖试验中,患者的体重减轻了19%。其中的一项研究只针对肥胖或超重的患者,而另一项研究将重点关注肥胖症和2型糖尿病患者。勃林格殷格翰高管认为,survodutide的差异性潜力是其有可能成为“第一种减少食欲的同时,可增加能量消耗,并对肝脏有直接影响的减肥药物”。
survodutide还处于一项长期心血管安全性Ⅲ期研究中,用于一些患有心血管疾病和慢性肾脏疾病的肥胖/超重患者,作为一种降低心血管事件风险的治疗方法,这可能使其与Wegovy直面竞争。除survodutide外,诺和诺德的司美格鲁肽MASH适应症研究已进入临床Ⅲ期;默沙东GLP-1R/GCGR双重激动剂efinopegdutide研究显示其可减少约70%的肝脏脂肪含量。

阿斯利康ECC5004:扩展心肾类适应症


2023年11月,阿斯利康以1.75亿美元的首付款和18.3亿美元的里程碑付款从上海诚益生物手中收获GLP-1候选产品ECC5004(AZ-5004)。该药为每日一次、低剂量的口服小分子GLP-1药物。
根据诚益生物针对2型糖尿病患者开展的Ⅰ期临床试验初步结果显示,与安慰剂相比,ECC5004新药显示出了显著减轻体重和降低血糖的效果。此外,阿斯利康计划于今年晚些时候在超重患者和2型糖尿病患者中启动2项ECC-5004的Ⅱ期临床研究。
值得注意的是,阿斯利康生物制药研发主管Sharon Barr重点强调了公司治疗慢性肾病和心力衰竭的Arxiga以及正在试验的口服PCSK9抑制剂可能与ECC5004成为潜在用药组合。

礼来retatrutide:多靶点差异化优势


礼来在研的Ⅲ期临床新药retatrutide被业界认为有望超越Mounjaro。与仅靶向GLP-1或同时靶向GLP-1和GIP的获批疗法不同,retatrutide属于GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂。
该药的Ⅱ期临床试验显示,肥胖患者在接受了大约一年的治疗后,体重减轻了24%。相比之下,Wegovy在治疗68周时,患者体重减轻了15%;Zepbound在治疗88周时,患者体重减轻了26%。
此外,礼来还在伴有膝骨关节炎的肥胖患者和糖尿病肥胖患者中进行retatrutide的Ⅱ期临床验证,试验数据预计将于2025年开始陆续出结果。retatrutide的另一项Ⅱ期试验,测试其能否改善超重和肥胖慢性肾病患者的肾功能。

安进MariTide:防止体重反弹


安进的MariTide是一种双特异性分子,作用机制为GIPR拮抗剂和GLP-1R激动剂。它既能激活GLP-1受体,又能阻断GIP激素受体。
在一项Ⅰ期临床研究中,服用最高剂量MariTide的患者,在85天内体重平均减轻了14%。值得注意的是,在Ⅰ期研究中,最后一次服药后,患者总体体重减轻可持续150天,而最大体重减轻可持续两个月。目前安进正在进行Ⅱ期临床试验,以验证减少剂量的可行性。
五款“黑马”跑出来目前,有5款“GLP-1+”在研新药备受期待。这几款新药的机制、适应症各有差异,折射出下一代GLP-1新药研发趋势。

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【编辑:amanda】 国际药物制剂网       本文链接: http://www.phexcom.cn/hydt.aspx

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