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激进的FDA?7年加速批准6款“失败”新药

发布者:国际药物制剂网 发表时间:2024/3/19     点击: 148

       近年来,虽然部分创新药未能取得临床试验的成功,又或者仅有少量的数据支撑,但还是得到了FDA的批准。例如针对ALS等罕见或完全致死性疾病发布的指南,以及Aduhelm(治疗AD)和Qalsody(治疗ALS)的批准,这些案例都表明了FDA监管的灵活性有提高的趋势。

       但监管机构的行动是否太激进?

       最近,斯坦福大学、俄勒冈州立大学和McGovern School医学院的研究发现,FDA批准了过多基于单一临床试验的创新药,制药公司只需分享两个试验的结果就可以通过FDA的审查。该项研究文章的合著者Veronica Irvin在Medical Xpress上写道:“留下的问题是:为什么选择提交这两个试验的结果,在其他试验中发生了什么?”

       2023年7月发表在The BMJ上的另一项研究发现,在美国和欧洲批准的新药中,只有不到一半的新药能为患者带来真正的治疗价值,癌症疗法是其中的重灾区,占比最大。

       不过,另一方面,武田制药的mobocertinib和Covis的早产药物Makena的案例表明,FDA正在努力打击无效药物。

       BioSpace梳理了过去7年里FDA批准的6种疗法,它们未能达到III期终点,或者无法提供一致性的疗效证据。

       1

       Sohonos:四年终拨云见日

       8月16日,四年内经历了两项临床试验暂停、一封完整回复函、欧盟委员会的拒绝、另一项适应症的试验被取消,以及多个安全性问题、重新提交和延迟后,Ipsen的Sohonos(palovarotene)终于获得了FDA的批准,用于治疗超罕见的遗传性疾病进行性骨化性纤维发育不良(FOP)。

       这可以算是Ipsen一路漫长曲折的终点。

       FDA于2022年12月拒绝了Sohonos的首 个新药申请,要求提供更多临床试验数据。今年3月,FDA接受Ipsen重新提交的NDA。

       Sohonos的III期临床试验显示,Sohonos使受试者新骨生长减少了54%。这也成为FDA最终批准这款争议药物的关键考量因素。除此之外,在做出这个决定的时候,FDA也考虑到疾病的破坏程度、缺乏治疗方法的现实,以及患者和护理人员的证词。

       但投反对票的委员会成员表示,Sohonos的临床数据不够清晰,而且临床终点(限制一些骨骼生长)和临床收益之间的关联也不并具有很强的说服力。一些专家认为没有明确的证据支持批准。有一位专家表示,他们看到的,只是证明关键临床试验的数据,而不是证明对疾病治疗有效的关键数据。

       除临床终点选择以及分析方法之外,黑框警告也是Sohonos饱受争议的其中一个因素。FDA认为Sohonos可能带有生长板(亦称骺板)过早闭合的风险,这会导致骨骼畸形和生长发育迟缓,此外还有胚胎-胎儿的毒性警告。

       2

       Elevidys:凭借替代终点突围

       今年6月,FDA批准Sarepta的Elevidys作为治疗杜氏肌营养不良(DMD)的首 款基因疗法。尽管该药在一项随机试验中未能达到主要功能终点,但有数据显示,Elevidys微抗肌萎缩蛋白(micro-dystrophin)的表达(替代终点)的增加,可合理地用以预测4-5岁DMD患者的临床获益。

       Elevidys将表达微抗肌萎缩蛋白的转基因包装在AAV病毒载体中,通过单次静脉注射,使患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白,可以对携带任何类型DMD致病基因变异的患者生效。罗氏在2019年与Sarepta达成28.5亿美元的研发合作,共同开发这一基因疗法。

       5月13日,FDA咨询委员会以8:6微弱的优势投票,支持Elevidys通过加速批准通道上市。由于Sarepta将Elevidys表达的微抗肌萎缩蛋白水平作为替代终点来预测临床获益,FDA和外部专家主要担心,基于该终点的结果是否能证明Elevidys可以让DMD患者获益,特别是一些年龄偏大的患者。

       不过,作为获得批准的条件之一,FDA要求Sarepta完成一项确证性试验。ClinicalTrials.gov显示,一项旨在评估该疗法安全性和疗效的I/II期研究,预计完成日期为2026年4月。

       3

       Qalsody:未达终点的加速批准

       4月,渤健/Ionis反义寡核苷酸(ASO)疗法Tofersen(Qalsody)获得FDA加速批准上市,用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化(SOD1-ALS)。

       与Elevidys一样,Qalsody也通过FDA的加速审批途径,Qalsody临床试验的终点为神经丝蛋白轻链(NfL)。

       本次获批上市主要是基于健康志愿者中的I期临床试验、I/II期多剂量爬坡(MAD)临床试验、III期临床试验VALOR以及开放标签扩展(OLE)的研究结果,同时也包含了近12个月VALOR和OLE研究的整合结果。

       结果表明,Tofersen可以延缓和减少由SOD1基因突变引起的运动神经元病的疾病进展。虽然没有达到28周时显著临床改善的主要终点,但研究者在试验延长至52周时发现有运动和肺功能的显著改善。

       尽管未达到主要终点,渤健仍向FDA提交了该药物的加速审批申请。3月,FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会以9:0的投票结果,认为ALS患者对新治疗的需求超过了风险,支持基于生物标志物变化加速批准Qalsody治疗SOD1-ALS患者,并在同时敦促FDA和渤健收集额外的数据来证实该药物的益处。

       渤健正在进行第二项针对带有SOD1突变,但尚未出现任何症状患者的III期试验(ATLAS)。该确验证性试验已完成一半患者的招募,渤健预计在2027年底或2028年初公布研究结果。

       4

       Aduhelm:基本已被放弃

       作为近年来FDA批准的最 具争议的药物之一,渤健和卫材于2021年6月获批的Aduhelm(aducanumab)引发了关于药物疗效的巨大讨论。2019年3月,渤健和卫材在一项无效分析后宣布将放弃Aduhelm。但几个月后,两家公司的态度发生了180度转变,并表示,一项全面的数据分析发现,III期EMERGE试验在最高剂量组的人群中达到了主要终点。

       FDA在其批准公告中指出,“接受Aduhelm治疗的患者,β淀粉样蛋白斑块有显著的剂量和时间依赖性减少”。β淀粉样蛋白斑块是AD著名的生物标志物,在渤健的三项研究中,对照组患者的这些斑块没有减少。

       即使FDA专家咨询委员会以近乎一致的投票结果认为,没有足够的证据证明该药物可以减缓认知功能下降,FDA还是批准了Aduhelm。有三名委员会成员因该决定辞职。

       不过,上市之后的Aduhelm每一步都走得异常艰难,从报销问题到商业化无一顺利,渤健甚至因此裁减了该项目的商业化团队,Aduhelm基本属于被放弃的状态。

       5

       Zepzelca:无功无过,仍在市场中

       2020年,Zepzelca(lurbinectedin)在一项开放标签的单药治疗研究中显示出足够的疗效,因而得到了FDA的加速批准,用于治疗含铂类化疗过程中或化疗后出现疾病进展的转移性SCLC成年患者。

       FDA批准Zepzelca是基于试验B-005的数据,该试验共入组105例铂类药物化疗后疾病进展的SCLC成人患者(包括铂敏感和铂耐药患者)。由结果显示,Zepzelca单药治疗复发性SCLC的总缓解率(ORR)为35%、中位缓解持续时间(DOR)为5.3个月;独立审查委员会(IRC)评估的ORR为30%、中位DOR为5.1个月。

       但仅6个月后,在一项更大规模的III期试验中,Zepzelca未能达到主要终点,试验失败。

       在同年12月的一项613例患者的试验中,与医师选择的拓扑替康(topotecan)或环磷酰胺(cyclophosphamide)/多柔比星(doxorubicin)/长春新碱(vincristine)相比,Zepzelca联合多柔比星(doxorubicin)在总生存(OS)上没有显著差异。

       Zepzelca目前仍在市场中,今年第二季度为Jazz带来了7030万美元的销售额。

       6

       Nuplazid:监管灵活性走高的样本

       2016年,FDA批准了Acadia的Nuplazid(pimavanserin)用于治疗因帕金森病引起幻觉或妄想症,这是监管灵活性不断提高的趋势的一个早期例子。

       据PBS报道,Nuplazid是第一个被批准用于该适应证的药物。FDA的批准是基于一项关键性III期临床研究(Study-020)。在为期6周的试验中,Nuplazid展现了可以减轻患者出现幻觉、妄想次数和程度的数据,并且与其他药物相比不会影响患者运动障碍治疗。FDA认为对于患者来说,Nuplazid的收益大于风险。

       但FDA对Nuplazid也有安全性的担忧,批准Nuplazid上市的同时也给予了黑框警告:在老年患者有痴呆-相关精神病中死亡率增加。

       在Nuplazid获得FDA批准之前,已于2014年获得突破性疗法认定,又在2015年获得了优先审评资格。由于这一适应症市场存在巨大的、未满足的医疗需求,Nuplazid在2017年的销售额达到1.25亿美元。

       2018年,美国有线电视新闻网(CNN)报道称,有数据显示Nuplazid与700多起死亡事件相关后,FDA正在重新审视其安全性。2022年8月,由于研究数据的相关问题,FDA驳回了Nuplazid用于治疗与AD精神病相关的幻觉的补充新药申请。

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【编辑:amanda】 国际药物制剂网       本文链接: http://www.phexcom.cn/hydt.aspx

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