加强MAH委托生产监管工作，持有人药品质量安全主体责任再强化

10月23日，国家药监局官网发布《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（以下简称《公告》），以针对性加强药品上市许可持有人（以下简称持有人）委托生产的监督管理，落实持有人委托生产药品质量安全主体责任，保障药品全生命周期质量安全。《公告》是对行业门槛的提升，也是对行业秩序的规范。

《公告》明确提出，严格委托生产的许可管理、强化委托生产的质量管理、强化委托生产的监督管理。国家药监局提示，持有人应对照《公告》在委托生产活动中加强质量管理体系建设，持续提升质量管理水平和持续合规能力；各省级药品监管部门应按照《公告》有关规定，进一步强化监督管理，落实属地监管责任。

据悉，自2016年开始实施的药品上市许可持有人制度给制药行业和药品监管带来了前所未有的机遇，MAH制度的落地使得药物研发有了更多的自主性，鼓励产研各自发挥自己的特长，通过委托生产实现了资源更加合理的配置。

近年来，国内创新药加速上市，药品委托生产日益活跃，CMO、CDMO等医药外包行业市场规模迅速扩大。据统计，自2019年12月我国全面实施持有人制度以来，截至2023年9月，已有纯委托生产（纯B证）持有人1000余家。委托生产活动日趋活跃，对持有人、受托方、监管机构等的质量风险防控能力也提出了挑战。

今年3月1日起《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》正式实施，进一步要求持有人建立健全药品质量管理体系，依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责。

本次《公告》进一步细化持有人落实主体责任的规定，要求持有人应当设立职责清晰的管理部门，配备与药品生产经营规模相适应的管理人员，按规定建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系。持有人应当对受托生产企业的质量保证能力和风险管理能力进行评估，按规定与受托生产企业签订质量协议和委托生产协议；应当监督受托生产企业履行协议约定的义务，确保双方质量管理体系有效衔接；对受托生产企业的质量管理体系进行定期现场审核，确保生产过程持续符合法定要求。同时，各省级药品监管部门应当加强政策宣贯，督促持有人对照《持有人监管规定》和本公告要求开展全面自查。

对于无菌制剂、生物制品、中药注射剂、多组分生化药等重点品种，《公告》不仅提出了对关键岗位的人员资质、质量管理体系建设和运行情况等重点环节和内容的明确要求，还明确了持有人履行质量安全主体责任应加强的重点工作。

《公告》要求，委托生产无菌药品的，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人均应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验；委托生产中药注射剂、多组分生化药的，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具备同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验；产品应当具有近五年连续生产销售记录，且未发生过严重不良反应和抽检不合格的情况；受托生产企业应当具备同类型制剂产品近三年连续生产的记录。

《公告》提出，拟委托生产的中药注射剂或者多组分生化药的，持有人应当按照现行技术要求，开展化学成分研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法研究、持续稳定性考察研究、全面毒理学研究和药品上市后研究。持有人还应当对受托生产企业以及中药提取物、动物来源原材料制备过程的药品GMP符合情况进行现场审核，并对受托生产企业检验能力进行评估。持有人应当向所在地省级药品监管部门提交上述研究资料、药品GMP现场审核报告和检验能力评估报告、近五年产品生产销售记录、不良反应监测总结报告、关键岗位人员的资质证明材料及受托生产企业同类型制剂产品近三年连续生产的记录。持有人所在地省级药品监管部门应当对持有人提交的资料组织开展技术审评，确认有关情况符合要求的，方可批准委托生产。

中药注射剂或者多组分生化药在委托生产期间，持有人应当每年对受托生产企业以及中药提取物、动物来源原材料制备过程的药品GMP符合情况进行现场审核，并对受托生产企业检验能力进行评估。在委托生产期间，持有人应当每年向所在地省级药品监管部门提交对受托生产企业GMP符合情况的审核报告、对受托生产企业检验能力的评估报告以及对中药提取物、动物来源原材料制备过程的GMP符合情况的审核报告。持有人所在地省级药品监管部门每年组织持有人全面监督检查，并对相关药品委托生产过程实施药品GMP情况进行延伸检查；检查发现不符合要求的，应当依法采取风险控制措施；委托生产品种发生严重不良反应的，应当停止委托生产活动。

行业专家认为，上述要求体现了风险管理理念，强调风险控制措施针对性和可操作性，突出落实持有人药品质量安全主体责任。

随着持有人制度不断推进，药品的异地委托生产逐渐成为一种普遍的生产模式。一种药品生产可能存在多方多地委托生产现象，其间会涉及不同的厂家、不同的法人主体、不同的管理体系。需要监管部门进一步创新工作机制、完善监管手段、强化检查抽检、压实监管责任。

据介绍，各地监管部门需要全面了解该药品及其持有人的相关信息以及相应的检查要求，才能有效开展检查，否则容易出现管理上的漏洞，造成重复检查或检查空白的情况。

在构建全国统一大市场的精神指导下，如何针对 MAH 制度下跨省监管问题,进一步加强监管，细化监管职责划分？

《公告》明确，委托双方不在同一个省（自治区、直辖市）的，相关省级药品监管部门要加强协同配合，加强检查、抽检、监测、处罚等监管信息共享，实现监管有效协同。持有人所在地省级药品监管部门负责对持有人的日常监管和委托生产品种的监督检查、抽检。对委托生产品种的监督检查和抽检，持有人所在地省级药品监管部门可以单独开展，也可以与受托生产企业所在地省级药品监管部门联合开展，或者商请受托生产企业所在地省级药品监管部门开展。受托生产企业所在地省级药品监管部门负责受托生产企业的日常监管，并配合持有人所在地省级药品监管部门对受托生产企业和受托生产品种开展检查和抽检。

专家分析，在要求持有人对照自查的基础上，《公告》明确了委托生产检查频次、检查内容以及委托生产品种的监督抽检要求，细化了委托生产跨省监管要求。落实持有人、受托生产企业的义务与法律责任，建立跨省委托生产的延伸监管方式与联合监管机制，有利于MAH制度的顺利推进，保证药品质量安全，促进创新药和高品质药品的研发，全面提升药品质量管理水平，更好地提升产品的市场竞争力。