48亿美元，BMS拿下Mirati！KRAS全球战局，安进何去何从？本土企业谁能突出重围？

KRAS靶点药物研发的艰难旅程，不断在利好与利空之间徘徊。

10月8日，百时美施贵宝（BMS）和Mirati Therapeutics（简称Mirati）宣布，双方已达成最终合并协议，BMS同意以每股58美元的现金收购Mirati，总股本价值为48亿美元。

前不久，Mirati公司的KRAS G12C抑制剂Krazati（Adagrasib）获得美国FDA加速批准，紧随安进的Lumakras （Sotorasib，AMG510）成为全球第2款上市的KRAS药物。就在数天前，媒体报道赛诺菲正在评估对Mirati Therapeutics的潜在收购，受此消息影响，Mirati当日股价大涨45%。从最终的结果来看，施贵宝似乎在Mirati的交易争夺战胜出。

然而，作为先行者的安进，Sotorasib商业化之路并不好走，如今还遭遇到空前的信任危机。10月5日，美国FDA的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）就该药物治疗二线非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床进行论证，以决定是否将加速批准转为传统批准，结果2票赞成、10票反对，认为由于潜在的系统性偏倚和研究执行过程中的问题，主要临床终点PFS的显著性无法被可靠解释，且次要终点OS又未能体现出显著性。

业内观点分析认为，虽然距离完全攻克KRAS靶点还有很长一段路要走，但在安进、Mirati相继取得突破之后，细分领域的全球竞争正在加速；相关药物在针对多种不同类型的KRAS突变相关癌症的是否能够收获进一步疗效验证，其细分领域的市场价值依旧前途未卜。

KRAS赛道火爆
大药企纷纷押宝

Mirati成立于2013年4月，是一家专注于开发创新肿瘤疗法的生物制药公司。纵观Mirati的研发布局，其首发管线为KRAS G12C抑制剂Adagrasib，于2022年12月获FDA加速批准上市，再鼎医药拥有该产品在大中华区的权益。

值得关注的是，在后续的研发管线中，Mirati还布局了口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂Sitravatinib、PRMT5抑制剂MRTX1719、SOS1抑制剂MRTX0902和KRAS G12D抑制剂MRTX1133等多款创新产品。其中Sitravatinib在亚洲（不包括日本）、澳大利亚和新西兰的权益已于2018年1月授予百济神州。MRTX1133则与Adagrasib类似，靶向KRAS G12D突变。而MRTX0902属于SOS1抑制剂，具有与其他靶向MAPK/RAS通路的药物联合使用的潜力，目前处于I期临床。

尽管商业化了核心产品，但近年来Mirati的路走得并不算顺利。2022年12月，Mirati宣布Adagrasib联合Keytruda一线治疗非小细胞肺癌的最新临床积极数据。

然而，就在消息发布之后，Mirati的股价却在三天之内接近腰斩，资本市场对于第2款的KRAS抑制剂的期望值明显快速下降；2023年5月，Sitravatinib联合Opdivo二线/三线治疗非鳞状非小细胞肺癌的III期SAPPHIRE研究失败，未达到OS主要终点，与多西他赛化疗相比没有显著优势；7月，CHMP建议拒绝批准Krazati在欧盟上市；8月，Mirati首席执行官David Meek辞职并退出董事会成员职务。

有观点认为，Mirati自2013年上市以来，成绩斐然，Adagrasib成功获批，且拥有多款创新药产品进入临床，其创新能力有目共睹。但市场对于失去了先发优势的Adagrasib的期待或许并不如Mirati自身预估的那么高，仅凭KRAS抑制剂的市场空间，Mirati或许仍逃不过“卖身”命运。

早在2021年10月，英国《金融时报》就曾报道称，默沙东正在寻找包括Mirati在内的潜在收购目标。事实上，若默沙东、赛诺菲或其他大型制药企业成功收购Mirati，其雄厚的财力和成熟的商业化产品体系或许能让Mirati真正放手作为，收购方也可以借此完善在KRAS靶点领域的布局。

如今，BMS同意以每股58美元的现金收购Mirati，为Mirati的市场并购争夺战画上了句号。此外，Mirati股东持有的每一股Mirati股票还将获得一份不可交易或有价值权（CVR），价值可能为每股12.00美元现金，代表额外10亿美元的价值机会。

BMS表示，Mirati 的资产与BMS的产品组合和创新产品线非常契合，是发展BMS肿瘤专营权的一个极具吸引力的机会。通过此次收购，百时美施贵宝将把重要的肺癌药物Adagrasib纳入其商业产品组合。百时美施贵宝还将获得几项有前景的临床资产，这些资产是对其肿瘤学产品线的补充，也是单药开发和联合用药战略的有力候选者。

安进Sotorasib生变
KRAS市场之路荆棘密布

Mirati的头号竞争对手安进在KRAS靶点的探索也并非一帆风顺。

近日，安进的KRAS G12C抑制剂被FDA专家委员会质疑三期验证临床结果的可靠性，消息一出也让Mirati的股价有了一定的提升。

据悉，安进的Sotorasib于2021年获得加速批准，此次讨论的是验证临床CodeBreak 200的临床数据。相比于多西他赛，Sotorasib治疗组PFS有改善，OS没有区别，总体来看主要疗效终点不明确。

（验证临床CodeBreak 200的临床设计）

Sotorasib与多西他赛治疗组，mPFS分别为5.6个月、4.5个月，OS分别为10.6个月、11.3个月。多西他赛组23例患者脱落，导致真实疗效难于评价。

对此，FDA专家委员会认为Sotorasib的疗效能否确定是存疑的。ODAC会议最后，专家组以2票赞同，10票反对的结果，认为CodeBreaK 200的主要研究终点（盲态独立中心评估 BICR）的无进展生存期PFS无法被可靠地解释。但值得注意的是，此次会议讨论的并非获益－风险评价，而是临床设计和实施的问题。

FDA也明确表示，本次ODAC投票结果，不会立即撤销确证性研究失败的药物。然而，Sotorasib面临的境况恐怕难言乐观，在安进官网上，针对此事最新回应表示：将会继续在全球推动全面的KRAS抑制剂开发，探索多样的联合用药研究，包括在结直肠癌中的应用，也会继续与FDA为药物的完全批准密切合作。

从销售情况来看，Sotorasib 上市首年的全球销售额达到 9000 万美元；2022 年 Q2 在美国的实际销售额为5100万美元，上半年全球收入1.39亿美元，低于华尔街分析师早前的预测，加上如今“转正”困难，Sotorasib的未来更显得扑朔迷离。

本土企业积极备战
谁将突出重围？

庞大的患者市场和高速增长的市场潜力，是安进、Mirati以及其他后来者“下注”的关键。弗若斯特沙利文的数据显示，2015 年至 2019 年，全球主要 KRAS 突变阳性癌症的发病人数从 175 万人增长至 195 万人，并预计于 2024 年增长至 222 万人。

巨大的市场吸引力也让国内药企对KRAS趋之若鹜。中国的KRAS G12C突变阳性药物市场在相关药物获批后也将获得快速增长，预计将从 2025 年的 32 亿元增长到 2030 年的 215 亿元，期间复合年增长率为 46.5%。

根据不完全统计，目前国内已有近20款 KRAS G12C 抑制剂进入临床试验阶段，其中除了再鼎之前引入的Adagrasib和百济神州引入的sotorasib之外，进展最快的是益方生物的 D-1553（II 期临床）和加科思的 JAB-21822（临床 I/II 期），此外，勤浩、劲方、贝达、恒瑞、豪森、信达晴等企业也均有布局。

其中，益方生物的 D-1553 （Garsorasib）是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂，目前已在国内外启动多项Garsorasib临床试验，涵盖Garsorasib单药或联合用药在多种实体瘤患者人群中的评估。2022年5月，Garsorasib获得CDE同意在中国开展单药治疗KRAS G12C突变阳性非小细胞肺癌的单臂II期注册临床试验；2022年6月，被CDE纳入突破性治疗品种名单。

同样走在排头的加科思则是在2022年9月完成了JAB-21822 （格来雷塞/glecirasib）在国内 II 期关键性临床试验的首例患者给药。针对KRAS G12C药物易产生耐药性的问题，探索联合用药治疗被认为是一种解决办法。为此，加科思也在中国、美国及欧洲同步开展单药及联合用药临床研究，包括单药治疗 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、胰腺导管癌以及结直肠癌；与 EGFR 单抗联合用药；以及与自主研发的 SHP2 抑制剂 JAB-3312 联合用药等。

值得关注的还有恒瑞的HRS-4642。HRS-4642是由恒瑞医药自主研发的一款创新药物，于2022年7月获批临床，靶向KRAS G12D突变，用于KRAS G12D突变晚期实体瘤，此次I期研究入选ESMO优选口头报告。

除此之外，泽璟制药的ZG19018、信达生物/劲方生物的IBI351/GFH925、璎黎药业的YL-15293、贝达药业的BPI-421286、健艾仕生物的GEC-255、勤浩医药的GH35等也已纷纷加入了战局。

每一个靶点由发现到应用都需要经历很长时间的积累。不难想见，在解决了“不可成药”问题之后，临床有效性、耐药性的比拼势才真正开始。