司美格鲁肽狂飙后“一货难求”！诺和诺德牵手赛默飞，国产原料药企业谁能吃到红利？

GLP-1全球市场持续火爆，司美格鲁肽作为这一赛道的明星产品，“一货难求”的强劲需求，让企业必须快速提升产能。
据媒体近日报道，赛默飞世尔（ThermoFisher）正在通过其CDMO子公司Patheon在美国北卡罗莱纳州格林维尔的一家工厂提供制造服务，帮助诺和诺德生产减肥药Wegovy（每周一次皮下注射的司美格鲁肽2.4mg）预填充注射笔。尽管赛默飞世尔方面拒绝就该报道置评，但这一生产合作似乎得到诺和诺德方面的确认。

今年4月，诺和诺德发布公告上调2023年销售与经营利润预期。在2023年前3个月，诺和诺德的销售增长25%，经营利润增长28%，主要是因为美国市场批发库存的变化对销售增长产生了积极影响。基于Wegovy第一季度在美国市场的处方趋势，以及对其更高的全年销售预期，诺和诺德将2023年全年的销售增长预期由年初设定的13%-19%上调至24%-30%，经营利润增长预期由13%-19%上调至28%-34%。也就是在这份公告中，诺和诺德透露，第二家合约生产商已经准备投产，将促进Wegovy的供应能力提升。 根据2023H1财报，司美格鲁肽在上半年的销售额就已经超过90亿美元，占据诺和诺德总收入的半壁江山，距离去年全年累计的109亿美元销售额仅差一步之遥。在降糖、减重的双重功效下，诺和诺德的司美格鲁肽已成为全球重磅品种之一，亦被视为新“药王”宝座的有力争夺者。但需求激增带来的产品短缺问题，成了诺和诺德“幸福的烦恼”，如何稳产保供将是其短期内最急迫的工作。
而在另一方面，司美格鲁肽拥有的广阔市场潜力也吸引着国内制药企业前赴后继加码布局，意欲分一杯羹，其竞争的焦点已经从成药制剂端向原料药领域延伸。

GLP-1“绝对王者”深陷产能之困

司美格鲁肽是诺和诺德开发的一种GLP-1受体激动剂，目前共有三款产品在售，分别是降糖用司美格鲁肽注射液Ozempic（中文商品名“诺和泰”）、口服降糖药司美格鲁肽片Rybelsus，以及减肥用司美格鲁肽注射液Wegovy。在今年上半年，Ozempic以60.77亿美元的销售额排在首位，同比增幅达到58%；Wegovy紧随其后，销售额为17.59亿美元，同比增幅高达367%；Rybelsus尽管以12.15亿美元的销售额排在最后，同比增幅也达到97%。
目前，Wegovy已在美国、丹麦、挪威和德国获批上市，可辅助低热量饮食和体能运动增加，用于BMI≥30kg/m²（肥胖）的成人或BMI≥27kg/m²或更高（超重）且伴有至少一种体重相关合并症的成人的长期体重管理，以及年龄在12岁及以上且初始BMI超过同龄、同性别人群95%或更多（肥胖）的青少年患者。而在中国，司美格鲁肽目前获批的治疗领域仍局限在2型糖尿病。不过今年6月，诺和诺德向CDE提交了司美格鲁肽注射液新适应症的上市申请，业界推测大概率与减重相关。
在效果显著的“减肥”属性加持下，司美格鲁肽显然已成为一款市场现象级“爆品”，这也让诺和诺德饱受供应短缺争议。
2022年4月，澳大利亚药物管理局（TGA）就收到来自患者及医生群体反馈的司美格鲁肽短缺信息。由于司美格鲁肽的减重适应症在澳大利亚未获批，因此TGA在警告中禁止将司美格鲁肽用于减肥，并要求医生与药师在药品短缺的状态下优先供应2型糖尿病患者。
2022年10月，欧洲药品管理局（EMA）也表示司美格鲁肽已经间歇性缺货，短缺将持续至第二年。今年3月，EMA再次发布官方声明，诺和诺德生产的降糖针司美格鲁肽将面临较长时间的短缺，并预计持续整个2023年。EMA还称，司美格鲁肽虽会继续增加供应，但不确定何时才能满足市场需求，并要求该药首先供应给糖尿病患者，而不是将其用于减重的人群。
而在美国市场，Wegovy从2022年3月开始便出现在美国FDA发布的药品短缺清单中，至今仍未被除名。据悉，Wegovy供应受限促使众多美国肥胖症患者将目光投向糖尿病用药，这让Ozempic也同样步上缺货后尘。这一结果大范围影响了美国糖尿病人群的用药，部分医生不得不将处方退回到诺和诺德上一代GLP-1产品利拉鲁肽（Saxenda）。从今年7月开始，利拉鲁肽（Saxenda）也同样上了美国FDA的药品短缺清单。 但患者对药物的需求增长只是Wegovy短缺的原因之一，供应端的产能不足才是重要影响因素。根据2021年财报，诺和诺德表示，2021年12月，Wegovy的一家注射器灌装合约制造商因出现药品生产质量管理规范（GMP）问题暂停了交货和生产。据悉，这次停工制造商是比利时CDMO巨头Catalent在布鲁塞尔的灌装工厂，这里几乎灌装了供应全球的Wegovy。2022年8月，该工厂因美国FDA的另一次检查发现问题再次遭到关闭，不过监管部门后来降级引证并允许该工厂继续运营。
而为了解决产能不足，诺和诺德近年来也在斥巨资扩建工厂，拓展产能：
2021年12月，诺和诺德宣布计划投资超过170亿丹麦克朗在丹麦Kalundborg建设3个新的生产设施，并扩建现有生产厂设施。自21世纪初以来，诺和诺德已对Kalundborg的生产设施投资超过180亿丹麦克朗，主要生产用于治疗肥胖症和糖尿病的产品，以及多种生物制药产品，这项投资几乎使近20年的投资总额翻倍，预计于2027年最终完成。据诺和诺德透露，此项投资将在其从原料药（API）制造到组装及封装全球价值链条中创造新的产能，其中多数投资将用于扩展API产能。新设施将完全实现自动化，并将运用目前最为先进的生产技术。
2023年6月，诺和诺德宣布公司计划自2023年起投资159亿丹麦克朗，用于扩建其位于丹麦的现有API生产设施，为未来在严重慢性疾病领域的产品组合进行布局。诺和诺德表示，在丹麦Hillerød进行的这项投资旨在拓展产能，以提升诺和诺德满足未来市场需求的能力，同时也将对其未来开发临床后期产品组合起到关键的推动作用。新生产设施占地约6.5万平方米，其建设工作已经开始，预计将于2029年早些时候具备API生产条件。
但远水解不了近渴，诺和诺德在自建工厂的同时也在积极寻找新的合作生产商，选择牵手赛默飞世尔在业界的预料之中。2017年5月，赛默飞世尔同意以每股35美元的价格收购Patheon N.V ，收购总价为72亿美元，其中包含20亿美元的净债务。据悉，Patheon的主要业务是面向全球生物制药公司提供复合式开发和制造服务（CDMO)，而其格林维尔工厂是一个多用途药物生产基地，涵盖固体剂量，无菌药物和二次包装，这也是赛默飞世尔第一家拥有全功能连续生产线的工厂。
尽管赛默飞世尔的加入能否解决诺和诺德的燃眉之急目前还是个未知数，但值得一提的是，诺和诺德首席执行官Lars Fruergaard Jorgensen近期也对媒体表示，第三方制造商Catalen影响其畅销减肥药Wegovy供应的问题将很快得到解决，其对此“充满信心”。他指出，Wegovy的制造过程很复杂，第三方制造商需要学习和逐步扩大生产规模，其希望第三家制造工厂将在明年投入运营，以满足市场需求。

竞逐重心由制剂向原料药延伸

现阶段，司美格鲁肽的市场需求仍在高速增长。但据统计，在美国市场，由于是完全自费的产品，使用Wegovy每年的花费可能超过1.6万美元，这制约着美国近三成的潜在减肥消费者。而随着近期降低心血管风险、减少心衰症状等心血管领域临床试验结果的相继出炉，或将进一步加速司美格鲁肽的减肥适应症进入美国医保报销名录的进度，这无疑将再次提高司美格鲁肽未来的销售上限。
不过有观点指出，面对产品热卖，诺和诺德在产能扩张一事上却坚持保守，并且在API外购方面出人意料地进展缓慢。事实上，诺和诺德并非没有预判到司美格鲁肽日益增长的市场需求，其在2021年财报中就指出，司美格鲁肽的API需求量已达到2019年的4倍之多，但诺和诺德在产能上存在的短板也为国内制药企业提供了市场机会，参赛者加码布局的重心也从制剂端向原料药领域延伸。
公开资料显示，诺和诺德的司美格鲁肽化合物专利将于2026年在中国到期。米内网数据显示，该产品2022年在中国三大终端六大市场销售额合计超过25亿元，同比增长2578.3%。目前，已有一大批国内药企在积极布局司美格鲁肽生物类似药，相关受理号超过20个。其中，华东制药、丽珠制药、联邦生物等企业的司美格鲁肽生物类似药已进入临床三期。
司美格鲁肽生物类似药申报情况
来源：米内网中国申报进度（MED）数据库
就在司美格鲁肽成药制剂领域竞争愈发白热化的同时，也有不少企业将目光聚焦在了相关药品的原料药上。就在本月，多家药企在投资者互动平台透露司美格鲁肽原料药的开发进展：
8月27日，翰宇药业在投资者互动平台表示，其司美格鲁肽原料药已申报美国DMF、司美格鲁肽注射剂及口服制剂美国申报正在积极筹备中、司美格鲁肽在国内申报正在按计划推进；利拉鲁肽原料药已收获海外制药企业商业批订单、利拉鲁肽制剂美国FDA申报已进入最后审评阶段。
8月21日，圣诺生物在投资者互动平台回复，其司美格鲁肽原料药及注射液项目目前正处于药学研究阶段，并已关注到全球范围内替尔泊肽的研发进展，根据市场及技术情况分析是否布局；同时，圣诺生物的利拉鲁肽原料药已取得美国DMF备案，可被制剂生产商引用用于制剂研发。
8月11日，普利制药在投资者互动平台表示，其司美格鲁肽原料药已完成小试开发，并满足98%以上纯度要求，目前放大生产车间正在验收，完成后即可开始放大试生产工作；SNAC辅料已开始放大试生产，可面对客户供货。
8月10日，奥锐特在投资者互动平台回复，其司美格鲁肽原料药的产品中试已完成，原料药生产线也正在建设中。此外，较早布局的诺泰生物、天吉生物、浙江湃肽、湖北健翔等也已提交司美格鲁肽的原料药上市申请并获受理。今年6月，诺泰生物表示，其司美格鲁肽原料药正供应多家海外（包括欧美、亚太等地区）及国内客户仿制药研发，并已经成功募资，拟定了司美格鲁肽原料药生产线拓建计划。同月，诺泰生物对外宣布，其106车间生产的司美格鲁肽已通过出口欧盟GMP符合性检查。
有分析人士指出，在原料药方面，诺和诺德一直独揽司美格鲁肽的API生产，不依靠外援，但随着该产品市场需求的不断增加，这种做法似乎并不符合时宜。当前，由于专利制度保护，司美格鲁肽原料药目前在国内仍局限于仿制药企的研究用途，待专利保护过期后仿制药将相继上市，相关原料药供应需求势必将随之大规模增加。但倘若诺和诺德无法顶住市场压力，提前寻求生产合作，上述原料药布局企业或将率先受益。