PD-1“头对头”较量：阿斯利康、恒瑞、正大天晴、百济、康方……“群狼”环伺，K药如何应对？

战胜Keytruda（K药），是众多肿瘤免疫治疗产品的目标。

日前，阿斯利康在Clinicaltrials.gov网站上注册了PD-1/CTLA-4双抗（MEDI5752）+化疗联合治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的三期临床，值得注意的是，该三期临床以K药+化疗标准疗法为对照组。

非小细胞肺癌，向来是肿瘤药企业“兵家必争”的领域，而K药，无疑是该细分领域的“超级巨星”。作为PD-1抑制剂的领头羊，K药去年在全球大卖209.37亿美元，距离登上“新药王”的宝座仅一步之遥。

据悉，MEDI5752是阿斯利康开发的一种单价双特异性抗体，可同时靶向PD-1和CTLA-4，可优先结合PD-1+活化T细胞中的CTLA-4，从而在保证安全性的前提下产生更多的T细胞，比单药PD-1更为显著。

MEDI5752的结构

行业观点认为，肺癌是全球高发的恶性肿瘤，当年K药反超O药（百时美施贵宝的Opdivo）的癌种选择也是非小细胞肺癌。阿斯利康在研的PD-1/CTLA-4双抗在早期研究中展示出不俗的潜力，本次能否实现“弯道超车”极具看点。同时，稳坐目前最为火爆的PD-1领域“头把交椅”的K药，也在面临越来越多后来者发起的“头对头”挑战。

据国家药监局药审中心网站查询显示，目前MEDI5752在中国布局的适应症为晚期肝胆管癌、胃或食管胃结合部腺癌。

在转移性非小细胞癌领域，K药是当仁不让的王者，斩获了四个相关适应症（其中三个为一线治疗）。

K药是由默沙东自主研发的一款PD-1人源化单克隆抗体。2014年9月4日，在美国首次获批上市；2018年7月20日，K药在中国获批上市。

截至目前，K药已经在中国获批了10项适应症，覆盖癌种包括黑色素瘤、（鳞状或非鳞状）非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌和三阴性乳腺癌。

不过，随着医药生物技术的发展，双抗药物横空出世，历经十余年的开发研究，如今逐渐成为肿瘤治疗领域的新宠儿。根据公开信息，此次阿斯利康注册的MEDI5752+化疗联合治疗NSCLC的三期临床选择了差异化的适应症，即限定PD-L1低表达的NSCLC患者，计划入组900例NSCLC患者，预计2028年5月初步完成。

一年前，2022年9月，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，MEDI5752用于一线治疗非鳞状NSCLC的最新临床试验结果发布，即引发行业广泛关注。

在这项1b/2期临床试验中，患者在接受化疗后，随机接受MEDI5752/化疗组合，或者K药/化疗组合的治疗。

试验结果显示，在接受剂量为1500mg（每3周一次） MEDI5752治疗的患者组中，患者的中位缓解持续时间（DOR）为20.5个月，活性对照组为9.9个月。MEDI5752组的中位无进展生存期 (PFS）为15.1个月，活性对照组为8.9个月。MEDI5752组在总生存期方面也表现出优势。在PD-L1表达水平小于1%的患者中，MEDI5752组的DOR、PFS和总生存期 (OS）也都更长。此外，750mg剂量的MEDI5752表现出类似的可喜疗效，并且改善了耐受。

从研究结果来看，与K药/化疗组相比，MEDI5752用于非鳞状NSCLC一线治疗时，15000mg剂量的方案可改善患者DOR、PFS和OS，而750mg剂量的方案同样有令人鼓舞的疗效，耐受性也得到改善。

据悉，MEDI5752是一种由CTLA-4单抗Tremelimumab与一种PD-1单抗组合而成的单价双抗，相比二价双抗不会引起受体同二聚化，靶向性更强。

PD-1/CTLA-4免疫双抗，分别作用于免疫的不同环节，具有不同效应。CTLA-4主要作用于启动阶段，是抗原呈递阶段的主要影响因素。而PD-L1主要作用在效应阶段，阻断免疫检查点从而杀伤肿瘤。因此，同时阻断CTLA-4和PD-L1可能会增强抗肿瘤作用。

此外，临床前研究表明，MED15752不仅能够介导CTLA-4的内吞，而且能够介导PD-1的内吞和降解（依赖于CTLA-4的表达），这是其它PD-1相关抗体没有的功能。

业内人士指出，阿斯利康MEDI5752在2期临床中即与K药头对头，此次选择了PD-L1低表达NSCLC来切入3期临床。从目前披露数据来看，PD-1/CTLA-4双抗MEDI5752展示出有前景的疗效和可控的安全性，数据亮眼，或能在与K药的头对头挑战中成功。

“头对头”研究是指非安慰剂对照研究，也就是两种或多种方案在同一研究内同时进行的平行对照试验，方案间具有完全可比性，属于高级别的研究证据。

在临床开发中，通过“头对头”挑战临床标准疗法或代表性明星药物，往往能赢得更大的关注。目前， K 药是美国国立综合癌症网络（NCCN ）推荐的 PD-L1 阳性 NSCLC 首选治疗方案。因此，其他疗法在挑战这一大适应症之前，往往都需要证实相较于这一标准疗法的临床获益，才更能获得监管机构和医生的认可。

除了MEDI5752，全球至少已有超过十家药企以K药为阳性对照药开展“头对头”3期临床试验，国内企业中恒瑞医药、百济神州、乐普生物、正大天晴、康方生物等已开展相关产品与K药头对头的3期临床研究。

在已上市、申请上市和III期在研的国产PD-(L)1药物（包括双抗）中，已经有康方生物的依沃西单抗（AK112）、正大天晴的TQB2450、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗，以及百济神州的替雷利珠单抗正在III期临床试验中正面对决K药。

其中，康方生物自主研发的依沃西单抗的上市申请已在本月获受理。

依沃西单抗是一款PD-1/VEGF-A双抗，机制相比PD-1单抗更有优势。此前，依沃西单抗曾先后3次被CDE纳入突破性治疗品种，针对适应症包括：一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性NSCLC；联合化疗治疗经EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞NSCLC；联合多西他赛治疗既往PD-(L)1抑制剂和含铂化疗治疗耐药的局部晚期或转移性NSCLC。

TQB2450 是正大天晴自主研发的一款全新序列的创新全人源化抗 PD-L1 单克隆抗体，目前处于申请上市阶段，首发适应症为小细胞肺癌。

卡瑞利珠单抗是国内第3款上市的国产PD-1单抗，其获批的适应症已有6项，包括霍奇金淋巴瘤、食管鳞状细胞癌、鼻咽癌、肝细胞癌、鳞状和非鳞状NSCLC。

去年10月，CDE授予卡瑞利珠单抗联合法米替尼一线治疗PD-L1 TPS≥1%且不伴有EGFR/ALK基因异常的复发或转移性NSCLC 突破性疗法的认定。

百济神州的替雷利珠单抗是目前获批适应症最多的国产PD-1单抗。继百济神州的BTK抑制剂泽布替尼在头对头研究中战胜了伊布替尼之后，替雷利珠单抗的头对头研究也引起万千期待。

NSCLC是肿瘤免疫竞争异常激烈的瘤种，当前，敢于对K药发起头对头挑战的临床试验登记正在增多，除了PD-(L)1抑制剂外，未来一线NSCLC用药还有PD-(L)1的双抗、TIGIT单抗或双抗、Trop2抗体偶联药物、KRASG12C抑制剂等产品。

行业观点认为，免疫联合疗法的新时代即将到来。在研药物如果能通过“头对头”研究战胜K药，便能以“踩在巨人肩膀上”的方式赢得可观的商业化前景。如今，群狼环伺之下，K药将在何时被何药拉下神坛？