罗氏CD20单抗「奥瑞利珠单抗」在华申报上市，剑指百亿美元多发性硬化症市场

       7月28日，罗氏在国内递交的「奥瑞利珠单抗注射液」进口申请获CDE受理。奥瑞利珠单抗（ocrelizumab，Ocrevus）是一种靶向B细胞表面分子CD20的人源化单克隆抗体，其静脉注射剂最早于2017年3月被FDA批准用于治疗复发型多发性硬化症（RMS），包括复发-缓解型MS（RRMS）、活动性或复发性继发进展型MS（SPMS）、临床孤立综合征（CIS）和原发进展型多发性硬化症（PPMS）。

       图1. 奥瑞利珠单抗注射液获CDE受理，来源：CDE官网

       此外，罗氏还开发了奥瑞利珠单抗皮下制剂，该皮下制剂将Ocrevus与Halozyme Therapeutics的Enhanze药物传递技术结合。Enhanze药物传递技术是基于其专有重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20），其可在皮下局部和暂时降解透明质酸，增加皮下组织的渗透性，为大分子提供空间进入，并使得皮下制剂可以迅速分散并吸收进入血流中。

       今年7月，罗氏宣布Ocrevus皮下制剂治疗RMS或PPMS的3期临床试验OCARINA II达到主要和次要终点。结果显示：通过12周的药代动力学检视证实，Ocrevus皮下注射与静脉输液（IV）给予的Ocrevus相较达非劣效性。而且，Ocrevus皮下注射制剂在控制颅脑磁共振成像（MRI）病变活动方面，也与静脉输注的Ocrevus相当。

       Ocrevus一上市就成为多发性硬化症（MS）的爆款药物，销售额一路攀升，并于2020年赶超渤健的Tecfidera（富马酸二甲酯，2017年至2019年MS领域的销售额冠军），2022年增长至65.39亿美元。

       Ocrevus优秀的市场表现与其6个月的给药周期有着不可分割的关系，不过其静脉给药时输注时间长，需3.5小时或2小时。Ocrevus皮下制剂给药更加便捷，每次仅需10分钟，每年给药两次，预计新的给药方式将使Ocrevus的销售额再创新高。

       此次，Ocrevus在国内申报上市，期待其可以早日获批，造福众多国内MS患者。

       多发性硬化症及其治疗现状

       多发性硬化症（MS）是一种免疫介导的慢性、致残性中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病，常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑。MS临床表现多样，与累及的神经支配的功能相关。常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍。患者由于身体逐渐硬化，被称为“木偶人”。

       MS是导致青年人非创伤性残疾的首要原因之一，据统计，全球约有350万MS患者，大多数患者在20-40岁之间症状初次发作，而且该病好发于20至40岁中青年女性。

       目前，MS发病原因不明，被认为是环境因素和遗传因素共同作用，导致机体丧失对自身蛋白（髓鞘抗原）耐受性所致的自身免疫性疾病。

       根据病程，MS可分为四型，即复发缓解型（RRMS，约占85%）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS，约占10%）和进展复发型（PRMS，约占5%），其中80% RRMS可发展为SPMS。

       疾病修正治疗（DMT）是MS患者缓解期的标准治疗方案。该疗法通过抑制或调节免疫功能来改变MS进程，主要在MS的复发阶段发挥抗炎活性、降低复发率，减少MRI损伤的累积，稳定、延缓并适度改善残疾状况。

       据不完全统计，2010年以来全球监管机构批准了多款MS药物，详见下表。可以看出，近年批准的MS药物大多围绕选择性鞘氨醇-1-磷酸受体（S1PR）和CD20。

       表1. 2010年后全球监管机构批准的MS新药，来源：药渡数据库（不完全统计）

       值得一提的是，MS药物市场已出现多款销售额超10亿美元的重磅产品，如Ocrevus、Aubagio、Gilenya和Tecfidera ，其2022年销售额分别为65.39亿美元、21.66亿美元、20.13亿美元和14.44亿美元。

       CD20与多发性硬化症

       CD20是位于B细胞上的一种非糖基化磷蛋白，属于MS4A蛋白家族（四次跨膜蛋白家族A），主要在前B细胞到成熟B细胞阶段表达。CD20蛋白由四个疏水跨膜结构域组成，一个胞内结构域和两个胞外结构域（大环和小环），N端和C端均位于胞质内。

       由于CD20在正常和恶性B淋巴细胞表面表达，但在造血干细胞、血浆细胞和其他正常组织中不表达，CD20被认为是一个治疗B细胞恶性肿瘤及自体免疫疾病的重要靶点。

       目前，全球已批准多款CD20靶向药，这些药物大多被批准用于治疗滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫性大B-细胞淋巴瘤等肿瘤。仅奥瑞利珠单抗（ocrelizumab，Ocrevus）、奥法妥木单抗（Ofatumumab，Kesimpta）和Briumvi（ublituximab）三款药物被批准用于治疗MS。

       奥法妥木单抗

       奥法妥木单抗是Genmab（2006年授权给GSK开发）开发的一款CD20靶向全人源单抗，最早被开发用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。2015年，诺华从GSK获得奥法妥木单抗的经营权，并将其作为新一代B细胞耗竭剂开发。2020年8月，奥法妥木单抗被FDA批准用于治疗成人RMS，包括RRMS、SPMS和CIS，商品名为Kesimpta。Kesimpta通过皮下注射给药，每月注射一次。

       图2. 奥法妥木单抗作用示意图，来源：药渡数据库

       目前，Kesimpta已于2021年12月在国内被批准用于治疗成人RMS，商品名全欣达®。而且，该药还进入了2022年国家医保目录。

       Briumvi

       Briumvi（ublituximab）是一款靶向CD20的糖工程化单克隆抗体。2022年12月，TG Therapeutics宣布Briumvi被FDA批准用于治疗RMS，包括RRMS、SPMS和CIS。

       图3. Briumvi作用示意图，来源：药渡数据库

       Briumvi通过静脉注射给药，其给药方案包括第一天在4小时内输注150mg，第15天在1小时内输注450mg，然后每24周在1小时内输注450mg。

       此外，目前还有几款CD20药物被开发用于治疗MS，如Biocad的BCD-132、罗氏的RO 7121932。

       小     结

       据frost&sullivan预测，2030年全球MS药物市场规模将由2019年的235亿美元增长至315亿美元，而我国国内市场将从3亿美元快速增长至21亿美元。整体来看，目前MS药物市场仍未饱和，但竞争已十分激烈，畅销药冠军已由Tecfidera移交给Ocrevus。

       除了研发MS新药，研发机构更是在持续优化已上市MS药物给药方式。

       参考资料：

       1. 药渡数据库