全球首 款！抢跑默沙东，GSK PD-1免疫疗法获批子宫内膜癌

       据GSK官网消息显示，FDA近日批准 Jemperli（dostarlimab-gxly）联用卡铂和紫杉醇后，接续Jemperli单药治疗错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）的原发性晚期或复发性子宫内膜癌成年患者。

       图片来源：GSK官网

       子宫内膜癌是全球女性第6大常见癌症。据Fierce Pharma发表的相关文章内容，在美国每年新增的约 6 万例子宫内膜癌病例中，约有 15%-20%的患者被诊断为晚期。而在所有子宫内膜癌中，约有 20% 至 29% 为 dMMR/MSI-H。

       然而，晚期和复发性子宫内膜癌的女性在接受含铂化疗方案的一线标准治疗后，治疗选择有限。此次Jemperli联用化疗获批子宫内膜癌一线治疗，给予了广大患者群体更多治疗选择。

       疾病进展/死亡风险降低 72%

       Jemperli收获积极临床数据

       Jemperli是一款人源化抗PD-1单克隆抗体，与PD-1受体结合，并阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用，释放了PD-1途径介导的抗肿瘤免疫反应的抑制，使得T细胞能够通过恢复T细胞中的细胞毒 性活性来识别和攻击癌细胞。而癌细胞可以增加其表面上PD-L1的表达，其与T细胞上的PD-1结合，从而降低了免疫系统识别和攻击癌细胞的能力。

       此次Jemperli的获批是基于一项三期 RUBY 试验，试验结果表明，Jemperli 在化疗的基础上使 dMMR/MSI-H 肿瘤患者的疾病进展或死亡风险降低 72%。但在错配修复功能良好（pMMR）或微卫星稳定（MSS）肿瘤患者中，Jemperli的无进展生存期也提高了24%。

       GSK发言人透露，因Jemperli 在dMMR/MSI-H 患者群体中显示出较为明显的治疗效果，GSK加快了 dMMR/MSI-H 患者群体中的用药申请。该发言人称，RUBY试验仍在跟踪患者，以获得更多的总生存期数据，GSK正在与FDA协商进行潜在标签扩展。

       近年来，FDA 更加重视癌症新药的总体生存期数据。在某些新药申请案例中，FDA更是缩小了癌症适应症范围，或是因为总体生存期数据不成熟，又或是因为长期生存期数据显示某些患者亚群存在潜在风险。

       此外，在 RUBY 试验的首次总生存期中期分析中，Jemperli 将 dMMR/MSI-H 患者的死亡风险降低了 70%。pMMR/MSS人群的数据表现出有利趋势，死亡风险降低了27%。但pMMR/MSS 组目前的结果尚不成熟，不足以让 GSK 建立自信或 FDA 信服。

       同时，RUBY 试验的第二部分正针对另一种用药方案展开试验，即在 Jemperli 和化疗鸡尾酒疗法用于子宫内膜癌一线治疗后，在 Jemperli 基础上加用GSK的 PARP 抑制剂 Zejula。根据GSK上周发布的第二季度最新报告，这项研究预计将于2024年上半年完成。

       GSK于6月披露，FDA已批准了Jemperli在子宫内膜癌一线用药的优先审评申请，但仅限于dMMR/MSI-H癌肿。虽然dMMR/MSI-H的癌种限制成为了Jemperli适应症掣肘，但研究结果表明，Jemperli 在更广泛的患者群体中依然显示出了疗效优势。

       可见，GSK未曾停止Jemperli在子宫内膜癌中的临床研究，势必拿下子宫内膜癌单药一线治疗的入场券，从目前的数据来看，未来可期。

       抢跑默沙东

       GSK率先拿下“首 款”Title

       Jemperli比原计划提前近两个月获批，领先来自竞争对手默沙东的Keytruda（K药）。同为PD-1抑制剂，Keytruda也在角逐子宫内膜癌的一线治疗。

       图片来源：Fierce Pharma

       在此获批之前，Jemperli已获批作为dMMR/MSI-H子宫内膜癌的二线治疗药物。2023 年上半年，该药的销售额达到了 3600 万英镑。而GSK一直寄希望于Jemperli一线治疗获批成为 PD-1 抑制剂后来居上者的转折点。FDA的此次批准，让GSK离梦想更近了一步，Jemperli是子宫内膜癌领域几十年来首 款一线疗法，也是首 款获批与化疗联合用于dMMR/MSI-H原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者一线治疗的免疫肿瘤疗法。

       GSK奋力攻克 dMMR/MSI-H 适应症的同时，其竞争对手默沙东近期称其 PD-1 王 炸产品 K药在一线治疗中取得了重大突破。三期 NRG-GY018 试验的中期分析结果显示，K药和化疗联合治疗的肿瘤进展数据积极。与 Jemperli 一样，在单独的亚组分析中，dMMR/MSI-H 患者和没有该生物标志物的患者均观察到了获益。不过，K药试验的随访时间较 Jemperli 的 RUBY 试验更短。

       默沙东发言人在声明中表示，该公司正在与 FDA 讨论 NRG-GY018 试验的结果，目前尚未有进一步消息透露。

       在PD-L1抑制剂争夺子宫内膜癌一线用药的较量中，除GSK与默沙东的身影之外，英国制药巨头阿斯利康也参与其中。

       今年 5 月，阿斯利康发布公告称，在子宫内膜癌一线治疗中，其 PD-L1 抑制剂 Imfinzi 和化疗（单独使用或与默沙东联合开发的 PARP 抑制剂 Lynparza 一起使用）的治疗方案比单独化疗具有无进展生存期优势。

       PD-1生物药同质化内卷环境下

       扩展适应症是破局关键

       PD-1被誉为抗癌神药，2022年全球市场规模约387.64亿美元，同比增长19%，一片红海。

       面对PD-1生物药同质化内卷严重，不少企业选择从适应症突破，Jemperli 正是其中之一。

       据药智数据显示， Jemperli 已获批适应症有子宫内膜癌 、实体瘤、复发性或进行性错配修复缺陷/高微卫星不稳定性子宫内膜癌，在研适应症有肿瘤、复发性子宫内膜癌、晚期实体瘤、原发性晚期/复发性子宫内膜癌、结肠癌、转移性非鳞状非小细胞肺癌、直肠癌、PDL1+非小细胞肺癌等。

       新一代药王K药采用同样的策略，剑指大癌种，以巩固这份新的荣耀。

       新药王K药是全球目前最畅销的一款PD-1单抗，获批的适应症超过30项，覆盖癌种20多个，包括黑色素细胞瘤、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、肾癌、乳腺癌、肝癌等。据默沙东官网，该公司主导开展的Keytruda研究就多达1800多项，涉及“各种癌症和治疗环境”。

       目前正在进行的子宫内膜癌一线治疗临床研究，不过是K药适应症扩展之路上的其中一步，照此态势，默沙东将会持续开拓其他癌种，不断捍卫K药的市场占有率和地位。

       反观本土市场，本土PD-1企业的君实生物、信达生物、恒瑞医药和百济神州因获批时间较早，有“PD-1四小龙”之称。

       以百济神州自研产品抗PD-1抗体百泽安®(替雷利珠单抗)为例，其已有十项适应症获得NMPA批准，涵盖非小细胞肺癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、鼻咽癌等。其中，九项适应症已全部纳入国家医保药品目录，是获批纳入国家医保药品目录适应症较多的PD-1抑制剂。

       根据百济神州2022年财报，百泽安®实现了强劲增长，在中国的销售额达到28.59亿元，美股财报显示，同比增幅达66%。

       无论是新星Jemperli ，还是老将K药，又或是国产之光的百泽安都在开拓适应症寻求差异化发展，建立自身的核心优势，足见扩展适应症是PD-1内卷破局的关键所在。

       结     语

       从Jemperli获FDA优先审评到成功获批联合化疗一线治疗，从另一个维度体现了目前子宫内膜癌药物市场选择的局限性。临床需求决定药物价值。希望未来有更多子宫内膜癌药物来填补市场上未满足的医疗需求，造福全球子宫内膜癌患者。

       参考资料：

       1.https://www.fiercepharma.com/pharma/gsk-beats-merck-first-pd-1-approval-newly-diagnosed-endometrial-cancer

       2.https://mp.weixin.qq.com/s/iaWOrFu1kmdvPbkAj4BzKw