百款重磅产品“专利悬崖”逼近！诺华压力最大，辉瑞、艾伯维、武田等如何直面挑战？

围绕专利的纷争从未停止。

每一个风光过的“独占市场”产品都将走到专利到期的节点。对于药品来说，将面临大量仿制药的“群狼饲虎”；对于药企来说，将面临市场萎缩的艰难局面。

2023年1月31日，随着安进开发的修美乐生物仿制药登陆美国市场，意味着“药王”修美乐核心专利正式失去保护，这一20年来累计2000亿美元收入，十年来最畅销药物迎来命运的转折点。

修美乐的专利到期，不可避免地诱发一波又一波的市场动荡。未来“新药王”是K药、还是GLP-1领域新星？失去修美乐的艾伯维的下一个重磅产品是什么？

专利到期意味着药物可以被仿制，企业市场垄断“独享期”结束。过去专利到期后的2-3年是仿制药申报的高峰期，如今为了快速抢占市场，众多仿制企业加快步伐，在专利到期前便完成仿制药的研究，在原研产品专利到期后立即申报。市场争夺战愈演愈烈，如修美乐、司美格鲁肽等品牌明星药的市场份额的争抢则更为激烈。

有限的资源、无限的“战场”。不论是原研药企，还是仿制药企，都在一场场市场争夺战中，不断调整、制定新的应对策略。新药的研发策略、商业化推进等等也面临着不断的取舍，原研药企是加大新药研发投入，寻找新的增长点，还继续巩固“专利护城河”，都面临着不小的挑战。

《医药经济报》新媒体中心对2023年-2025年重要专利到期产品进行了整理。据梳理，3年内，诺华将有超过10款产品面临专利到期的挑战；辉瑞、艾伯维则有近10产品直面“专利悬崖”；阿斯利康、默沙东、杨森、BI等多款产品面临仿制药竞争的局面。（具体名单如下，不完全统计）

MNC“专利悬崖”形势严峻

诺华或许是未来两年需要花更多精力去加码新药研发以及“专利悬崖”问题最严重的企业。两个月前，诺华宣布将心血管、血液学、实体瘤、免疫学和神经科学五个治疗领域以及一小部分技术平台作为其研发活动的重点。

同时，诺华对其管线进行了大规模调整，放弃了10%的研发项目，其中实体瘤是作为持续关注的领域，调整程度最大，在两次更新之间，活跃项目的数量从四十多个下降到三十多个。

在专利到期方面，《医药经济报》新媒体中心经过梳理发现，诺华未来3年将有超过十款产品面临销售额和利润大幅下降的挑战，是所有药企中数量最多的。

其中，Entresto（诺欣妥）是诺华开发的一种血管紧张素Ⅱ受体阻断剂，该药2021年全球销售额超过35亿美元，由于FDA在2021年扩大了其对射血分数保留（HFpEF）心力衰竭患者适应症的批准，Entresto的销售额在2022年上半年按固定汇率计算增长了37%至22.2亿美元。诺华曾表示，Entresto的峰值销售额可能达到50亿美元。

在中国市场，诺欣妥/Entresto由于相关专利即将到期，仿制企业纷纷发起挑战。截止去年8月底，国内已有超过20家制药企业就该产品提交了申报注册或临床。

总体来说，诺华公司针对Entresto所布局的几件专利在国内均遭到了不同的程度的挑战。在国内外，仿制药竞争者针对诺欣妥/Entresto的专利挑战不断，而诺华也频频试图通过诉讼抵御数家诺欣妥仿制药企业。

除此之外，诺华专利到期或即将到期的产品还有：ALK+NSCLC患者的一线药物Zykadia（赞可达），升高慢性免疫性(特发性)血小板减少性紫癫患者的血小板数量Promacta（瑞弗兰），治疗晚期肾细胞癌患者Votrient（维全特），乙型肝炎药物Tyzeka（替泽卡），用于治疗心绞痛和高血压Exforge（倍博特）等，局势不容乐观。

另外一边，凭借新冠相关药物摘得“宇宙第一药厂”桂冠的辉瑞，也同样面临着不小隐患。

在2022年ASCO大会上，辉瑞公布了其重磅乳腺癌药物Ibrance（爱博新）的3期PALOMA-2试验的最终总生存期（OS）分析数据，但结果令人失望，与安慰剂+来曲唑相比，Ibrance+来曲唑一线治疗未能延长患者生命。

实际上，这并不是Ibrance第一次在OS指标上受挫。此前，Ibrance联合阿斯利康激素疗法Faslodex（氟维司群）在3期PALOMA-3试验中未能达到改善OS的目标；在PALLAS和PENELOPE-B 3期试验中同样遭遇失败。

在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域，CDK4/6抑制剂是近年来各大企业争相布局的热门靶点。然而，作为全球首款获批上市的CDK4/6抑制剂，辉瑞Ibrance不仅除了适应症扩展屡屡受挫，随着专利悬崖的到来，其他仿制药虎视眈眈，未来形势愈发严峻。

不仅是乳腺癌领域，治疗非小细胞肺癌的Crizotinib（赛可瑞），肾细胞癌的Axitinib（英立达），结肠癌和小细胞肺癌的Irinotecan（开普拓）等多个抗肿瘤药物也将于2025年直面多项专利到期。

研发调整能否扭转局势？

糖尿病是全球常见的慢性病之一，随着疾病进展，逐渐出现多系统损伤，容易引起眼睛、足部、心血管、肾脏、神经等组织器官的慢性进行性病变，甚至功能减退、衰竭，可导致心脑血管疾病、失明、肾功能衰竭、截肢等，并发及潜在危害巨大。

辐射广、危害大催生了广阔的糖尿病市场同时，针对糖尿病研发的创新药物不断推陈出新，磺脲类、双胍类、胰岛素、GLP-1等等，每有新药问世，便会给行业带来一场巨大震动。同样，新药面世，老药隐退。未来三年，包括但不限于诺和诺德（Victoza）、勃林格殷格翰（Jentadueto）、杨森（Invokamet XR）等皆有糖尿病药物将专利过期。

值得注意的是，诺和诺德的人胰高血糖素样肽-1（GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽，作为近年来备受关注的且是全球首个上市GLP-1产品，随着今年专利到期，凭借其降糖与减重双领域的优异效果，必将再次便搅动风云。

除此之外，武田最畅销药物之一Vyvanse（赖右苯丙胺），也将于2023年8月专利到期。Vyvanse由Shire研发，2007年首次获批用于治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD）患者。2018年5月，武田以620亿美元的价格收购Shire，囊获了这款重磅炸弹。据悉，2022年，该药全球收入约32亿美元。

强生的王牌药物之一Stelara，用于治疗斑块型银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病，该药的最后一项专利也将于2023年到期。目前，有许多仿制药商正在开发Stelara的生物类似药，韩国Celltrion似乎最为领先，其药物已经在3期临床试验，将于2022年下半年完成。市场人士分析，在2025年至2026年间可能会出现生物类似药。

面对专利悬崖，武田CEO Christophe Weber曾表示有信心，其治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的Entyvio（维得利珠单抗）、治疗遗传性血管性水肿的Takhzyro（拉那利尤单抗）以及近期刚推出的新药均能够继续维持收入增长。

在过去十年里，专利到期的重磅药物数量空前之多，制药企业专利到期危机接踵而至。尽管许多企业通过并购和整合，不断收货极具潜力的重磅产品，但专利到期后，面对仿制药的激烈竞争及价格压力，销售额断崖式下跌的情况仍然难以掩盖；同时，随着新药研发低垂的果实所剩无几，创新药物研发愈发困难已是不争的事实，行业的整体前景依然难言乐观。

为加速推出新药品抵御重磅药品专利到期危机，拉动收入水平提升，制药企业纷纷进行核心业务战略聚焦，在优势治疗领域集中研发精力并加大研发投入。

前文提到，诺华调整管线，专精五大治疗领域便是证据之一；此外，武田调整了一直以来非常重视的罕见病基因疗法研发的核心管线；还有终止部分ADC产品开发的艾伯维等，无不证明想要研发创新产品正在面对越来越大的压力。