AZ为何“梭哈”ADC！康诺亚/乐普11.88亿美元全球授权有着怎样的考虑？

近期，国内Biotech“出海”热情极高，又一起License-out交易信息引爆市场热情。

日前，康诺亚和乐普生物共同宣布，由康诺亚和乐普生物合资设立的KYM Biosciences（简称“KYM”）与阿斯利康已订立全球独家许可协议，以开发及商业化CMG901。消息一经披露，资本市场情绪高涨，今日早间，港股康诺亚高开4%，乐普生物高开近4%，虽然两家企业股价全天走势有所回落，但均以红盘收盘。

CMG901是乐普生物与康诺亚联合开发的全球首创新药（Claudin 18.2抗体偶联药物）。根据协议条款，阿斯利康将获得CMG901的研究、开发、注册、生产及商业化的独家全球许可，并根据许可协议负责与其进一步开发及商业化相关的所有成本及活动。

同时，KYM将获得6300万美元的预付款和11.25亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费。该交易预计于2023 年上半年完成。

随着DS-8201取得的巨大成功，近期多起ADC授权交易引爆市场，ADC赛道似乎正在变得拥挤，CMG901能否走出差异化的发展之路？与其它国内药企对外商业化授权通常保留国内权益不同，一次性将产品全球市场权益打包出售，康诺亚有着怎样的考虑？在免疫检查点抑制剂未能取得全面领先的阿斯利康，全面押注ADC赛道，能否把握机会获得市场先机？

康诺亚由连续成功创业者陈博于2016年创立。陈博士曾是君实生物的创始人、主席兼行政总裁,并且曾领导中国首个获批的国产PD-1抗体特瑞普利单抗的开发工作。

2017年10月30日，康诺亚通过战略合作与Innocube（乐普生物附属公司）共同开发CMG901；2021年1月，康诺亚及其全资附属公司一桥香港与乐普生物及乐普全资公司Innocube订立合资协议，成立合资企业KYM Biosciences Inc.，以在全球共同开发和商业化CMG901，康诺亚与Innocube分别拥有70%及30%的股权。

作为康诺亚与乐普生物携手在全球共同开发和商业化的产品，CMG901是首个在中国及美国均取得临床试验申请许可（IND）的Claudin 18.2抗体偶联药物，也是细分领域众多参与者中备受关注的一款产品。

2022年4月，CMG901用于治疗复发/难治性胃癌及胃食管结合部腺癌获美国FDA授予快速通道资格。此前，该适应症已获FDA孤儿药资格认定。同年9月，CMG901获CDE授予突破性治疗药物认定，用于治疗经一线及以上治疗失败或不能耐受的Claudin 18.2阳性晚期胃癌。

不过，Claudin 18.2靶点如今已经开始显现红海景象，单抗、双抗、ADC、CAR-T等多个新药类别均聚焦这一靶点。米内网数据显示，围绕这一靶点开展研发布局的企业，不仅有礼新医药、德琪医药、博安生物、君实生物、信达生物、荣昌生物等biotech，也有石药集团、科伦药业、恒瑞医药、正大天晴等本土大型药企。

不仅如此，跨国药企也纷纷看准了这一细分赛道，开始进场“收青苗”。去年5月份，礼新医药Claudin18.2 ADC成功授权给美国Turning Point，首付款+里程碑款总金额超10亿美元；紧接着，在7月份，科伦药业和石药集团的两款Claudin 18.2 ADC，又相继授权给大药厂默沙东，及美国药企Elevation Oncology。

Claudin 18.2 ADC究竟有什么魅力？正常情况下，Claudin18.2主要在胃黏膜分化的上皮细胞表面表达。但在恶性肿瘤发生后，紧密连接蛋白会遭到破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来。研究显示，在70%—80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的肿瘤细胞表面，都能检测到Claudin18.2蛋白的存在。这也就意味着，对于胃癌和胰腺癌患者来说，Claudin18.2是一个极为理想的打击靶点。

作为有望在PD-1/L1之后取得成功的潜力靶点，Claudin18.2的全球研发竞争已经悄然打响。不过，从目前已经成功License-out的中国创新企业来看，中国企业在这一波“出海”浪潮中，至少在细分领域的创新实力已经得到认可。

业内人士指出，由于消化道肿瘤在中国的发病率较高，这一情况与国外的情况有所不同，这也导致跨国药企在胃癌、胰腺癌等“小瘤种”的研发资源投入不足，从而给中国创新企业错位竞争带来了市场机会；中国Biotech在Claudin18.2靶点的Fast-follow，不仅取得了进展，甚至有望在细分赛道跻身一流。

不过，与礼新医药、科伦药业、石药集团等企业在商业化授权通常保留中国区权益不同，康诺亚本次将CMG901全球权益打包出售，着实令市场唏嘘。

市场观点认为，国内的Biotech企业都有一颗成为Biopharma的理想，短期来看，市场竞争压力增大，融资环境今非昔比，市场寒冬虽然开始有了回暖迹象，但“活下去”对于每一家医药研发企业都是现阶段的必选项。“Claudin18.2的市场竞争似乎将面对PD-1/L1相似的局面，对于未来不确定的市场预期，用好产品回笼资金，落袋为安也不失为一个选择。”

提到单克隆抗体产品赛道，CTLA-4和PD-1/PD-L1是目前研究最广泛的抑制性检查点途径，在临床应用上取得了成功，其中靶向CTLA-4的单抗最早上市，是全球第一个免疫检查点抑制剂药物，随后在2014年首款PD-1单抗获批上市用于治疗晚期黑色素瘤，后续全球多款免疫检查点抑制剂接连上市，肿瘤免疫治疗大门从此打开。

默沙东的PD-1药物Keytruda凭借在肺癌临床治疗领域的弯道超车，超过了施贵宝公司的Opdivo，并且连续多年保持快速增长，有望登顶“药王”；罗氏的PD-L1药物Tecentriq的迅速崛起，也备受市场关注。

相比之下，去年12月，阿斯利康宣布Imfinzi作为晚期非小细胞肺癌患者的单一疗法与铂类化疗相比未能达到提高总体生存期的主要目标，该产品在肿瘤细胞表达高水平PD-L1的患者或早期死亡风险较低的亚组患者试验中失败，“大癌种”的临床失败，引发市场震动。

虽然目前来看，阿斯利康在ICBs领域还没有能够实现后发制胜，但把握住DS-8201掀起的ADC风口，阿斯利康此次与康诺亚的交易达成，是对其抗体偶联药物平台和市场布局进行的再一次业务拼板。

提到阿斯利康的ADC布局，不得不提及2019年那场69亿美元的巨额收购：阿斯利康与第一三共宣布针对抗体偶联药物trastuzumab deruxtecan（DS-8201）签订全球开发和商业化合作协议，双方共同负责DS-8201在全球（日本除外）的开发和商业化。

在引进DS-8201之后，阿斯利康在乳腺癌领域针对Her2阳性乳腺癌的治疗短板已经快速补强。这笔交易可以说为阿斯利康壮大乳腺癌业务版图，加强乳腺癌领域的深度合作打下坚实基础。

随着抗体偶联技术的不断迭代，ADC药物越来越多的潜力在被挖掘，这一领域还有相当多的探索机遇，包括针对不同肿瘤靶点的生物学特性进行更多探索和研究，针对耐药性问题的ADC联合治疗研究，以及ADC连接小分子、连接免疫治疗的探索，甚至是双靶点ADC研究，未来都可能是一个趋势。

事实上，阿斯利康也在加大ADC领域的自主研发力度。以往，阿斯利康开发的 ADC 领先产品以收购子公司 MedImmune 公司的 ADC 管线和合作第一三共的 DS-8201 和 DS-1062 为首，在重磅药物的成功之上，如今阿斯利康已经开始自主开发新的 ADC 产品。

去年6月，CDE官网显示，阿斯利康AZD8205的临床试验申请获批准，用于治疗晚期或转移性实体恶性肿瘤。AZD8205是一款B7-H4靶向ADC，由新型拓扑异构酶1抑制剂(TOP1i)—linker—靶向B7-H4的抗体构成。其作用机制是将TOP1i弹头递送至B7-H4阳性细胞中，导致DNA损伤和细胞死亡。目前，阿斯利康在研ADC产品超过10款，涉及靶点包括HER2、TROP2、CD25、PCMA等。

市场人士认为，阿斯利康加速开发新药CMG901，不仅能够加强壮大其抗体偶联药物产品管线，也支持阿斯利康为消化道肿瘤患者拓展治疗选择和改善预后的雄心。