从百济、君实、信达到石药、齐鲁、科伦，“百企千抗”寻路“百花齐放”！高价值创新披荆斩棘

随着生物制品在抗肿瘤领域的效果凸显，大分子生物药惊人的治疗效果，各大制药企业疯狂涌入大分子药物的研发，生物制品成为制药行业近年来发展最快的行业之一。全球十大药品种，几乎全都是大分子生物药，一款阿达木单抗的销售额就高达199亿美元。

然而，大分子药物纵然终结了称霸上个世纪超过90%的小分子药物，却也在“内卷”竞争中承载了巨大压力，专利悬崖、聚焦靶点集中、Me-too蜂拥而至……大分子药物也开始在支付端的商业溢价中显露疲态。

2022年，单抗风潮席卷而过，双抗、抗体偶联药物（ADC）屡屡打破药品研发项目交易天花板。大分子药物风生水起，小分子药物的黄金时代是否已经过去？新概念ADC/偶联药物、AI药物数据、干细胞治疗、预防性疫苗、基因编辑、细胞治疗等，谁将是下一款重磅潜力领域？

大分子药物的强势突起源于小分子化学药物的研发已经到了瓶颈阶段，相比于小分子药物，生物制品靶向性强、特异性高、毒副作用小、有着独特的优势，可以提供较好的补充。

二者相争的本质是药物研发技术的更新迭代。综合分析，小分子重磅药物受创新空间收窄的限制，占比逐渐下降。大分子药物即使专利到期，因为具有独特的多维结构，体内的生物转化也极其复杂，难以被精确仿制，专利壁垒比较高，仿制相对困难，能获得持久性盈利等特点。

这也就导致了大分子生物仿制药不会显著降低原研药的价格，从而吸引了大批制药公司扎根生物制药研发。

据统计，2021年全球销售top20的药物中，2021年全球药物销售Top10，有6个生物药（含2个新冠疫苗），4个化学药，前4名都是生物药；Top20中，有14个生物药，6个化学药，其中抗体药有8个。

排除因新冠疫情影响带来异动的Comirnaty和Spikevax两款药物。大分子药物中，艾伯维的Humira首次突破200亿美元，默沙东的PD-1抗体Keytruda达到172亿美元，另一款PD-1单抗是美国百时美施贵宝公司的Opdivo，排名第11。VEGFR融合蛋白Eylea和IL-12/IL-23抗体Stelara2021年销售92亿美元，几近百亿大关。

随着入局的药企和创新biotech越来越多，稍热的靶点乃至双抗靶点组合都有数家同时在做，曾经的蓝海已经变成红海。尽管市场规模再攀高峰，这背后埋藏的隐患却越来越多，产品研发同质化竞争愈发、新药研发难度也越来越高，花费更多的研发经费却并没能带来更多的新产品。

这种背景下，已有药企试图差异化设计，进行技术更新迭代，比如，他们将目光放在剂型改革上。

传统的大分子药物，绝大部分采用静脉输注形式给药。但是静脉制剂也存在着不良反应发生率较高、治疗时间较长、对患者的血管有损伤等多种问题。与之相比，皮下注射制剂在治疗时间、操作便捷程度、不良反应、联合用药等方面具备优势，因此，皮下注射制剂成了新选择。

2020年5月，强生皮下注射型达雷妥尤单抗获得FDA批准上市。2020年上半年，达雷妥尤单抗的销售额为18亿美元。两年时间过去，2022年上半年，达雷妥尤单抗销售额达到38.42亿美元，同比增长37.3%。

高增长的背后，皮下制剂的转换功不可没。据强生在电话会议上透露，在美国、欧洲市场，达雷妥尤静脉注射到皮下注射的转换率分别达到了85%、80%。

同样情况的还有罗氏的曲妥珠单抗。作为罗氏老三驾马车之一的曲妥珠单抗，在专利到期后，销售额下跌不止。2022年上半年，曲妥珠单抗全球销售额11.79亿瑞士法郎，同比下跌了16%。

罗氏研发了曲妥珠单抗的复方皮下注射制剂。在用药时间上，皮下注射制剂在 2-5 分钟内即可完成给药，相比静脉输注剂所需要的30-90分钟，治疗时间大幅下降；在一项III期 HannaH 研究中，罗氏也证明了接受皮下注射患者血液中曲妥珠单抗水平和临床疗效（pCR 45.4%vs.40.7%）与静脉注射相比均显示非劣效性，安全性类似。亚洲患者数据与全球人群基本一致。

除曲妥珠单抗外，罗氏还在布局了PD-L1产品阿替利珠单抗的皮下注射剂。2022年8月， 罗氏宣布阿替利珠单抗皮下注射制剂针对未接受过肿瘤免疫治疗的铂类治疗失败的局部晚期/转移性 NSCLC 患者的 III 期临床试验IMscin001 研究达到共同主要终点 ，非劣于已上市静脉注射阿替利珠单抗，后续罗氏将向FDA申报皮下注射型PD-L1的上市。

布局皮下注射的远不止强生、罗氏这两家，MNC中阿斯利康、默沙东、百时美施贵宝、艾伯维、辉瑞也都纷纷入场。

剂型改革只是众多尝试突破的路径之一。有投资者认为，纵然大分子药物目前陷入瓶颈，但这只能是该赛道上一个较为困难的坡，投资其中抓住历史大机遇定会获得远超社会平均收益率的回报。

面对竞争越来越激烈的单抗领域，双抗、抗体偶联（ADC）药物等赛道快速崛起，主流抗体药物研发形式严峻，如何差异化布局，在细分领域取得新突破或是当前大分子药物开发的大考。

国内市场同样奋起直追，近十年来快速崛起的一大批医药创新企业，继纯粹的单抗领域完成管线布局和市场分割之后，面对生物药创新技术的快速迭代，融合蛋白、双抗、ADC等领域，正在进入新一轮增长周期。

从PD-1引领的肿瘤免疫潮流，到国内2015年启动的药品监管审评审批改革，再到科创板和港股新规提供了便捷的上市融资路径，近几年来国内大分子新药实现指数级别的增长，从2014年的个位数到如今三位数申报数量的跨越。

大分子药物井喷式发展的这些年，也是我国创新药企蓬勃发展的几年。在中国抗体药物企业创新力TOP30排行榜中，我们不乏看到，近几年在国内乃至国际医药行业上扰动风云的名字。

值得注意的是，除了上述Biotech/Biopharma之外，国内本土老牌大型制药企业，诸如恒瑞医药、正大天晴、石药集团、齐鲁制药、科伦药业等同样转型明确，在大分子药物领域披荆斩棘。

然而，无论是从海外药企技术迭代路径来看，还是审视中国本土药物研发发展过程，国内生物医药产业研发现在已然出现过度集中的情况，固然大分子药物仍有未发觉的潜力，但是千军万马过独木桥所带来的同质化竞争，必然是弊大于利的。

面对大分子生物医药领域的甚嚣尘上，国内药企扎堆“红海”的现象，已有危机意识的企业已经开始布局探索新技术、新药物，着眼前沿赛道，试图掌握前沿技术，以保证在新一轮医药技术更新浪潮下依然保持领先优势。

“创新药需要更‘创新’一些。”专家指出，国家出台系列政策鼓励创新，却不希望见到大家扎堆同质化发展，造成研发资源浪费。随着医保谈判政策的持续推进，药品不断降至合理价格，同一赛道的创新药品唯有价优质更优才能获得入场门票，这将倒逼企业向困难未知处发力，得以再创新。

据石药集团2022年年中财报，今年上半年，其营收为156.10亿元，同比增加12.9%。原料药、成熟药两大核心老业务情况稳定。让人意外的是，其在创新药研发的突破：

2022年上半年研发费用18.84亿元，在研项目约300个；其中小分子创新药40余项，大分子创新药40余项，新型制剂30余项，涉及抗肿瘤、免疫和呼吸、精神神经、心脑血管、代谢及抗感染多领域。目前，4个候选创新药物NDA，50余项在推临床、11.95亿License out交易、mRNA技术平台成果落地……

此外，作为国内创新药企的代表，百济神州的举动也是业内人士关注的焦点。目前，百济神州共有超过60款新药在研，仔细分析百济神州近年来的发展，百济的布局不仅局限于目前已经实现商业化的PD-1单抗、BTK 抑制剂以及 PARP 抑制剂，而是在ADC、PROTAC、抗体类融合蛋白、细胞疗法以及 mRNA疗法等众多前沿技术都已布局。

即使是在2022年遭受股价下跌、创始人辞职“风波”的嘉和生物，依然行走在艰难的转型道路上，除了目前已获批的产品佳佑健(英夫利西单抗)，在研产品中，GB226(杰洛利单抗）的研发进程也在持续加速。

“公司已经搭建早期发现全球首创/差异化、免疫肿瘤双/多特异性抗体研发平台。并于今年6月与艾博生物达成合作，共同开发基于mRNA技术的肿瘤药物研发。”嘉和生物表示，自2020年上市，公司根据可预见的抗体赛道过热情况，做出了相应的管线调整，重点项目推进一直在计划预期内，部分在研产品超预期的完成中，比如治疗乳腺癌的CDK4/6抑制剂GB491（Lerociclib）计划于2023年下半年递交NDA。

不仅如此，目前涌现的一大批探索前沿技术的初创公司，也开始进入医药产业的创新核心圈层。

在细胞疗法领域，CAR-T产品在实体瘤领域的突破，是目前前沿学者正在努力的方向。例如，卡提医学公司针对实体肿瘤微环境进行CAR-T架构设计，自主研发了柔性激活的DAP-CAR-T实体瘤技术平台，有望提升CAR-T细胞肿瘤微环境的适应力，降低临床副反应。

而其他新型细胞疗法也如火如荼，比如士泽生物致力于开发干细胞治疗方案，用以治疗帕金森病等疾病；血霁生物致力于体外再生造血世系（包括血液细胞和免疫细胞）的新型细胞治疗和干细胞疗法研究和开发；跃赛生物致力于开发新一代基于人多能干细胞技术的细胞治疗药物，用以治疗神经退行性疾病、罕见病和肿瘤等……

在基因疗法领域，基因疗法领域风头正盛的当属CRISPR基因编辑技术，Doudna和Charpentier与华裔科学家张锋因该技术在真核细胞中应用的专利而簿公堂也曾轰动业内。然而专利之争并不会影响一项热门技术在医药前沿开发的高度活跃。

CRISPR技术方面，科金生物正在通过将基因编辑技术平台CRISPR 2.0结合新型AAV递送系统开发基因疗法；尧唐生物正在通过持续开发和优化CRISPR-Cas、碱基编辑和其它新一代基因编辑工具，以及通过对新一代mRNA生产平台和脂质纳米载体（LNP）组装工艺的创新型改进，开发针对遗传性疾病和心血管疾病的体内基因编辑药物。

另有，多家公司专注AAV介导的基因疗法的开发，如星奥拓维专注于研发内耳听力损伤等相关疾病的创新药；玮美基因专注于新型AAV载体的开发及听力缺失基因治疗管线的推进；星眸生物采用自主研发的新衣壳，实现与传统抗体药物相同的玻璃体腔注射，聚焦眼科疾病的基因治疗药物开发。

此外，新型抗肿瘤疗法包括多肽偶联药物、纳米多抗分子、创新双特异性抗体、肿瘤疫苗等等国内创新前沿技术正在绽放光彩。

从“百企千抗”到“百花齐放”，是技术更迭使然，也是每一个医药企业追求发展的结果。