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药用原辅包质量审计、注册及供应；GMP 质量体系咨询；药物制剂研发技术支持和信息服务 English [切换]
药用原辅包质量审计、注册及供应；GMP 质量体系咨询；药物制剂研发技术支持和信息服务 
为明确对咀嚼片（化学药品）质量属性研究的技术要求，以更好地指导企业进行研究以及统一监管要求，我中心经调研以及与专家和业界讨论，组织起草了《咀嚼片（化学药品）质量属性研究技术指导原则（征求意见稿）》。 我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。 请将您的反馈意见发到以下联系人的邮箱。 联系人：吴小飞；王宏亮 邮箱：wuxf@cde.org.cn；wanghl@cde.org.cn 感谢您的参与和大力支持。 国家药品监督管理局药品审评中心 2022年9月26日咀嚼片（化学药品）质量属性研究技术指导原则（征求意稿） 一、概述 咀嚼片系指于口腔中咀嚼后吞服的片剂，适用于由于片剂的大小或吞咽困难而不能或不愿整片吞服的不同患者群体，包括儿童、成年人、老人、吞咽困难或胃肠功能较差的患者，可减少药物对胃肠道的负担。咀嚼片通常是为了避免整片吞服可能导致的窒息风险和/或促进活性成分溶出等而开发的须咀嚼后吞咽的片剂，说明书用法项下注明须咀嚼后吞服。说明书用法项下注明可整片吞服也可咀嚼后服用的片剂，其通用名称虽不体现咀嚼片，但亦需同时满足咀嚼片的相关技术要求。 安全、有效对于药物在临床上的使用至关重要。对于咀嚼片药物，在开发中若未对质量属性进行充分研究和控制，尤其是硬度、崩解时限及溶出度等关键质量属性，则易导致在临床使用中发生不良事件，如患者整片吞咽或不完全咀嚼导致的胃肠道梗阻、片剂硬度过大导致牙齿损伤以及引起其他食管刺激等，或者整片吞咽或不完全咀嚼导致活性成分未在规定的时间内充分溶出。 本指导原则的起草制定，旨在提出研发咀嚼片药物时应考虑的关键质量属性，并对其进行全面的研究和控制，以避免或减少在临床使用中的不良事件发生，提高患者的可接受性，保证药品的安全性、有效性和质量可控性。 本指导原则适用于属于常释制剂（化药药品）的咀嚼片或说明书用法项下注明可咀嚼后服用片剂的研究和开发。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着科学和技术的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。 二、总体考虑 咀嚼片应具有易于咀嚼、口感易于接受、大小及形状适中、易崩解以促进溶出等特性。申请人应基于质量源于设计（QbD）的理念研发咀嚼片药物，在确定目标产品的质量概况（QTPP）时应考虑终产品的质量能满足咀嚼片所应具备的特性，再根据目标产品的质量概况确立咀嚼片的关键质量属性（CQA）。一般而言，咀嚼片的关键质量属性除了包括通常的性状、鉴别、有关物质（含异构体杂质）、致突变杂质、元素杂质、含量均匀度/重量差异、微生物限度、含量等以外，还应包括硬度、崩解时限、溶出度以及可能影响药物生物利用度和生物等效性的质量属性。此外，应关注咀嚼片的大小、形状、厚度、口感（易吞咽性、适口性）等可能影响患者用可接受性的其他质量属性。 在咀嚼片药物的研发过程中，对其质量属性进行全面分析和研究，不仅有利于处方组成、工艺步骤及工艺参数的优化和确定，也为制定合理有效的物料控制、过程控制、产品质量标准等控制策略提供依据，以确保终产品始终满足预期的质量要求。 本指导原则主要提出在咀嚼片药物研发中需对影响患者可接受性和体内行为的质量属性进行研究和评价，并重点对咀嚼片的硬度、崩解时限、溶出度等关键质量属性的研究和控制标准提出一般建议。 三、质量属性研究与评价 （一）患者可接受性和体内行为 患者可接受性可能对患者用药的依从性产生显著影响，从而对药物的安全性和有效性产生影响。在咀嚼片药物设计和开发时，建议根据目标患者人群，设计合适的片剂大小、形状等，以减小整片吞咽或不完全咀嚼导致窒息或胃肠道梗阻的风险。如目标产品为须咀嚼后吞咽的新药，需对误用整片吞服可能导致的窒息或胃肠道梗阻风险进行评估并论证片剂大小、形状等选择的合理性，必要时在说明书的用法或注意事项下强调吞咽前必须彻底咀嚼或注明禁止整片吞服相关信息等来控制风险；如目标产品为须咀嚼后吞咽的仿制药，可通过对易吞咽性评价或与参比制剂的质量属性进行对比研究来论证选择的合理性；如目标产品为可咀嚼后吞咽的，可通过对易吞咽性评价来论证选择的合理性。在咀嚼片药物处方开发过程中，建议结合目标产品的质量概况，以影响患者可接受性的质量属性及其他关键质量属性等为考察指标，对处方中辅料种类和用量进行充分的筛选和研究。为促进药片的崩解和活性成分的溶出，建议在处方中适当加入适宜的崩解剂。同时，为改善制剂的适口性，可加入适宜的辅料（包括掩味剂、甜味剂和矫味剂）及筛选合适粒度的原辅料。此外，应对原辅料及辅料之间产生的相互作用，以及相互作用对生产工艺可能产生的影响进行分析评估，并进行必要的研究。在咀嚼片药物进行临床试验或人体生物等效性研究期间，建议收集与患者可接受性和体内行为相关的信息，如易吞咽性、适口性、咀嚼难易程度等。结合收集的相关信息对所开发产品的患者可接受性和体内行为等进行全面分析和评估，必要时对处方工艺进一步优化，以提高患者的可接受性，减少因患者整片吞咽或不完全咀嚼导致的窒息或胃肠道梗阻的风险。 在咀嚼片药物开发中，需充分了解和评估影响其体内行为的质量属性，可采用合适的体外试验来评价或表征咀嚼片药物的体内行为，如：采用模拟空腹和餐后胃肠道生理环境的溶出介质（如含酶的人工胃液和人工肠液）进行体外溶出试验，尤其对于活性成分溶解性差的药物；在进行硬度测定之前，可将咀嚼片短时间浸泡于少量模拟唾液，以提供可支持拟定较推荐硬度控制限度更高的依据。此外，在体外生理介质模拟试验中，采用符合目标患者人群特征的生理介质可以更好地揭示或表征咀嚼片的体内行为。 对于申请新药上市许可的咀嚼片，申请人还应对药物是否发生或存在潜在的口腔黏膜吸收进行评估。药物在口腔黏膜的吸收程度主要取决于药物活性成分的溶解性、渗透性以及在唾液中的稳定性等因素。 （二）关键质量属性 硬度、崩解时限和溶出度等作为咀嚼片质量评价和控制的关键质量属性，建议在咀嚼片研发早期对其进行关注并研究，不仅有利于处方、工艺步骤及工艺参数的筛选和优化，也为建立有效的过程控制和质量标准提供依据。建议根据目标产品特性，结合多批次样品的关键质量属性研究和稳定性考察结果，对于仿制药还应结合与参比制剂的质量对比研究结果，制定合理有效的控制策略，以确保产品的质量符合要求。一般而言，建议将溶出度检查项列入终产品质量标准；对于质量标准中没有溶出度检查项且不适于或者有充分依据支持不必进行溶出度试验的咀嚼片，应将崩解时限检查项列入质量标准；硬度可在生产过程中进行检测和控制；对于质量标准已列入溶出度检查项，可不再进行崩解时限检查，但对于硬度过高、尺寸过大或形状特异等易导致患者在使用中发生不良事件的咀嚼片，建议结合相关研究结果，必要时将崩解时限列入质量标准或中间体内控标准。 1.硬度 咀嚼片应具有适宜的硬度，既便于目标患者人群咀嚼和吞咽，又能承受生产、包装、运输、分发等过程中的外力冲击以避免磨损或破碎。此外，不能因太过坚硬而导致患者牙齿损伤，或者因硬度过高使得患者难以嚼碎而选择直接吞咽。 硬度系指在特定平面上使药片压碎破坏所需的力。通常采用合适的片剂硬度测定仪，在规定的条件下，一次连续测定10片，记录平均硬度及各片的硬度数值。在测定时，应关注片剂在测试台上的测定方向，并确保测定时各片的测定方向一致。对于普通圆形片，硬度测定方向通常为径向。对于异形片、刻痕片或带印记的片剂等，则应评估不同的测定方向对硬度测定产生的影响，结合研究结果选择合理的测定方向。 咀嚼片的硬度应较低，一般建议平均硬度控制在12kgf/kp或120N以下，并确保各片硬度应在合理的变化范围内，以保证产品质量的均一性。在某些特定情况下，可考虑拟定更高的硬度接受限度。例如，咀嚼前短时暴露于唾液后能够使得药片显著崩解或硬度明显降低，但需通过体内研究或体外试验来论证。对于体外试验，可将药片先短时（如≤30秒）浸泡于少量（如1ml）模拟唾液（配制方法见附件）后，再进行硬度测定。在实际咀嚼过程中，咀嚼片所承受的力往往是轴向破碎力，咀嚼难易程度不仅受硬度高低影响，也与片剂的形状、大小、厚度，以及目标患者的年龄、性别、健康状况等密切相关，如经过充分合理论证，也可拟定更高的硬度接受限度，但申请人应提供相关支持性验证资料，以证明符合该硬度接受标准的咀嚼片可被目标患者人群轻易咀嚼而不会对牙齿造成损害或发生胃肠道梗塞等其他不良事件。 2．崩解时限 咀嚼片的崩解时限应较短，以避免患者因整片吞服或没有完全咀嚼而发生的胃肠道梗塞。建议按照《中国药典》四部通则“崩解时限检查法”对咀嚼片进行崩解时限研究。除另有规定外，应符合《中国药典》对口服普通片的崩解时限要求；如采用其他特殊工艺制备的咀嚼片，则应符合《中国药典》对相应片剂的崩解时限要求。 3．溶出度 咀嚼片口服给药后，药物的吸收取决于活性药物从完整药片或咀嚼后药片中的溶出以及在胃肠道中的渗透等。因此，咀嚼片的体外溶出度试验应遵循普通口服固体制剂溶出度试验的一般原则，即咀嚼片中的活性成分在咀嚼或未经咀嚼的情况下都应从片剂中充分溶出。同时考虑到部分患者可能会不经咀嚼而直接整片吞服，因此，除另有规定外，建议采用完整药片进行咀嚼片的体外溶出度试验。 申请人可基于原料药的相关理化性质以及制剂的溶出特性，并参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》以及国内外药典等，开发建立咀嚼片的溶出度方法。对于申请新药上市许可的咀嚼片，建议根据可接受的临床试验样品、关键生物利用度试验和/或生物等效性试验用样品的溶出数据等，确定溶出度标准；如果稳定性研究批次、关键临床试验批次及拟上市的样品生物等效，也可根据稳定性研究用样品的数据制定溶出度标准。对于申请仿制药上市许可的咀嚼片，建议根据可接受的生物等效性试验用样品、注册批的溶出数据等，确定溶出度标准。此外，应参照《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》等相关技术指导原则要求开展仿制制剂与参比制剂的溶出曲线比较研究。 4．其他关键质量属性 关于咀嚼片的其他关键质量属性，建议参考国家局或者ICH已发布的相关指导原则或者国内外药典等要求开展相关研究。 四、附件 模拟唾液的组成：下面列出一个模拟唾液（pH6.8）的处方组成，供参考选择。 成分用量 无水氯化镁（MgCl2）100mg 氯化钙二水合物(CaCl2‧2H2O)220mg 磷酸氢二钠七水合物(Na2HPO4‧7H2O)1350mg 磷酸二氢钾(KH2PO4)680mg 氯化钾(KCl)750mg 尿素(CO(NH)2)600mg 氯化钠(NaCl)600mg 纯化水加至1000ml 五、参考文献（篇幅所限，略） 《咀嚼片（化学药品）质量属性研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明 一、起草目的 咀嚼片作为一种在口腔中咀嚼后吞服的片剂，临床服用方便，尤其适用于儿童、老人、吞咽困难或胃肠功能较差的患者。但是目前国内除了中国药典2020年版四部通则0101中对咀嚼片进行了简单介绍，尚无明确的指导原则或者技术要求用于指导咀嚼片药物的开发和研究。在以往的咀嚼片药物开发中，在处方中通常不加崩解剂，并存在对咀嚼片的质量属性究和控制不够充分，尤其是硬度、崩解时限及溶出度等关键质量属性，易导致其在临床使用中发生不良事件，如患者整片吞咽或不完全咀嚼导致的胃肠道梗阻、片剂硬度过大导致牙齿损伤以及引起其他食管刺激等，或者整片吞咽或不完全咀嚼使得活性成分未在规定的时间内充分溶出，进而影响患者用药的安全性和有效性。 FDA于2018年8月正式发布了《咀嚼片的质量属性考虑》，为工业界研发咀嚼片时需要重点考虑的质量属性提供技术指导。为避免或减少咀嚼片药物在临床使用中的不良事件发生，提高患者的可接受性，保证药品的安全性、有效性和质量可控性，药审中心参考国外监管机构发布的相关技术要求及国内外药典等，并结合国内研发现状，起草了本指导原则。 二、起草过程 （一）起草前期调研论证情况 本指导原则在起草初期，调研了ICH、FDA、EMA及国内相关的指导原则和国内外药典及相关文献，主要包括咀嚼片的质量属性考虑（FDA，以下简称为FDA指南）、以药代动力学为终点评价指标的ANDA提交的药物生物等效性研究指南草案（FDA）、咀嚼片药物的个药指南（FDA）、ICHQ6A、USP-NF<2>、<1217>、BP2022AppendixXVII、中国药典2020年版等。参考上述指导原则和文献等，在充分考虑了我国研究现状的基础上制定本原则。 （二）指导原则制定或修订情况 本指导原则已列入药审中心2022年度指导原则制修订计划，于2022年5月拟定初稿并经审评小组专业会讨论；于2022年6月6日进行了部门技委会讨论和审核，会后按照技委会意见进行了修订；于2022年7月27日召开专家研讨会，共邀请6名学界专家（包括国家药典委、药检院、大学及科研院所的专家）和5名工业界专家对指导原则进行讨论和审核，根据专家会达成的共识，进一步修订完善相关内容后形成征求意见稿。 三、起草思路 咀嚼片作为一种特殊给药的片剂，在吞服前必须经咀嚼，其质量属性与普通口服片剂有所区别，特别是口感、硬度等影响患者可接受性的质量属性。同时，咀嚼片在临床使用中，可能存在患者整片吞咽或不完全咀嚼后吞咽的情况，为保证患者用药的安全性和有效性，崩解时限、溶出度也应作为关键质量属性进行研究和控制。而对于咀嚼片的其他属性（如：性状、鉴别、有关物质、致突变杂质、元素杂质、含量均匀度/重量差异、微生物限度、含量等）的技术要求，与口服普通片基本一致，在本指导原则中不再赘述。 本指导原则起草的主要思路是结合咀嚼片的制剂特点，并参考FDA发布的相关指南及国内外药典等，主要提出在咀嚼片药物研发中需对影响患者可接受性和体内行为的质量属性进行研究和评价，并重点对咀嚼片的硬度、崩解时限、溶出度等关键质量属性的研究和控制标准提出一般建议，旨在为咀嚼片药物的研发提供技术指导，满足企业研究和监管部门监管需求。本原则起草时充分借鉴了ICH、FDA、EMA及国内相关的指导原则。 四、主要内容 本指导原则主要内容包括概述、总体考虑、质量属性研究与评价、附件及参考文献五个章节。 第一节概述：主要阐述了本指导原则起草的背景、目的和意见，明确了指导原则的适用范围为属于常释制剂（化药药品）的咀嚼片或说明书用法项下注明可咀嚼后服用片剂，包括新药和仿制药。 第二节总体考虑：介绍了咀嚼片应具备的特性，阐述了申请人应基于质量源于设计（QbD）的理念进行咀嚼片开发，并强调了咀嚼片的关键质量属性（CQA）除了包括通常的CQA，还应包括硬度、崩解时限、溶出度，同时还应对可能影响患者用可接受性的质量属性进行关注和研究。另外，强调了在研发过程中，需对咀嚼片的质量属性进行全面的分析和研究，结合研究结果制定合理的控制策略，以确保终产品始终满足预期的质量要求。 第三节质量属性研究与评价：该章节内容为本指导原则的核心部分内容，分为患者可接受性和体内行为、关键质量属性两个小章节。 第（一）小节阐述在咀嚼片药物在设计、处方开发、临床试验或人体生物等效性研究不同时期，应分别关注和研究的影响患者可接受性的质量属性。强调在咀嚼片药物设计时，选择合适的大小、形状等，以减小整片吞咽或不完全咀嚼导致窒息或胃肠道梗阻的风险，并需论证片剂大小、形状等选择的合理性；在处方开发和临床研究时，应对咀嚼片的口感、咀嚼难易程度进行重点考察，提高患者的可接受性，口感的评价方法可参考药审中心公示的《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（公开征求意见稿）》。其次，阐述了在咀嚼片药物开发中，需充分了解和评估影响其体内行为的质量属性，列举了部分可评价或表征咀嚼片药物体内行为的体外试验。另外，咀嚼片属于口服固体制剂，一般经胃肠道吸收，强调对于申请新药上市许可的咀嚼片，应对药物是否存在口腔黏膜吸收进行评估。 第（二）小节强调了硬度、崩解时限和溶出度等应作为咀嚼片质量评价和控制的关键质量属性，在咀嚼片研发中，应对上述关键质量属性进行全面研究，并对结合产品特点及研究结果，是否将硬度、崩解时限和溶出度项订入终产品质量标准或纳入过程控制提出了一般建议。其次，参考FDA指南和国内外药典，分别对硬度、崩解时限和溶出度的研究方法和控制标准提出了一般建议。 第四节附件：参考FDA指南及文献（AbhayGupta1,NallaperumalChidambaram,MansoorA.Khan.AnindexforevaluatingdifficultyofChewingIndexforchewabletablets[J].DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,2015,41(2):239-243.），列举了模拟唾液的配制处方，供研究参考。 第五节参考文献：列举本指导原则在起草过程中所参考的相关指南、药典及文献等。 五、需要说明的问题 中国药典2020年版四部通则0101规定“咀嚼片不进行崩解时限检查”。本指导原则中建议在咀嚼片药物开发中，对崩解时限进行研究，且对于质量标准中没有溶出度检查项且不适于或者有充分依据支持不必进行溶出度试验的咀嚼片，应将崩解时限检查项列入质量标准。本指导原则的上述技术要求与中国药典的规定存在不一致的问题。在召开的专家研讨会上，对该问题进行重点和深入的讨论，认为指导原则的制定是基于当前的观点和认知，并具有一定的前瞻性，为业界开发高质量的药物具有指导意义。建议在本指导原则实施后，对于新申报的咀嚼片药物，申请人应参考本指导原则的技术要求开展相关研究；对于已上市咀嚼片药物，鼓励生产企业参考指导原则的技术要求开展必要的相关变更研究，以提升产品质量。
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