胡善联：新冠口服药性价比前沿追踪

抗新冠病毒药物的研发正处于蓬勃发展阶段，世界各国均在加速研究。以辉瑞的帕罗韦德（Paxlovid）和默沙东的莫诺匹拉韦（Molnupiravir）为代表的小分子抗新冠病毒口服药物正在引领新冠治疗领域的创新。2021年12月美国FDA紧急附条件批准了首个口服新冠药物上市——帕罗韦德，是由奈玛特韦片（nirmatrelvir）和利托那韦片（ritonavir）组成的复方抗病毒药物。

2022年2月，国家药监局根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批帕罗韦德的进口注册；3月15日，国家卫健委将该药写入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》。3月21日，国家医保办发布《关于切实做好当前疫情防控医疗保障工作的通知》称，“《诊疗方案》新增的奈玛特韦片/利托那韦片将由医疗机构按照企业与有关部门沟通一致的价格采购，医保部门按规定做好支付。”

应用卫生技术评估（HTA），可以从安全性、有效性、经济性等多个方面综合理性分析药物价值，帮助政策决策者筛选更安全有效、更具有“性价比”的药品和技术。

帕罗韦德的疗效评价

英国NICE成立了快速C-19监督小组（Rapid C-19 Oversight Group），负责监督该药有无临床潜在的治疗新冠病毒感染的作用。在其2022年1月底的总结报告中提到，奈玛特韦是一种口服抗病毒药物，属于3CL蛋白酶抑制剂，能终止病毒的繁殖，加上利托那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂和CYP3A4细胞色素酶抑制剂，可延长奈玛特韦的作用时间。

帕罗韦德在Ⅱ/Ⅲ期临床随机对照双盲试验EPIC-HR中的数据让人眼前一亮。EPIC是评价抑制COVID-19蛋白酶试验发展规划（Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19）的缩写，HR指试验对象是高度风险（high-risk）的病例组。

EPIC-HR纳入2246例没有接种过新冠疫苗并在5天内有COVID-19症状的成人患者，或有接种史但有重症高危因素者。治疗方法为2片奈玛特韦（每片150mg）加上1片利托那韦（100mg），一日2次，连续5天。在28天内，治疗组有0.7%（5/697）患者住院，无患者死亡；安慰剂组有6.5%（44/682）的患者住院，其中9人死亡。与安慰剂组相比，治疗组发病3天内的高危患者，住院和病死率降低了89%；对发生症状5天内的患者，住院和病死率降低了88%。针对65岁及以上的高危人群，帕罗韦德可将住院或死亡风险降低94%。

此外，针对患者家属的暴露后预防试验（EPIC-PEP）正在进行之中，目前尚无结果的报道。

EPIC临床试验报告提供了临床疗效的循证依据和各种参数，如减少住院率和病死率、间接节省了住院成本和死亡成本、减少用药后的副反应等，此外，美国也有文献报告COVID-19患者的生命质量效用值的变化。

有关药品成本方面，据悉，在美国帕罗韦德是由政府支付，每盒药价为530美元，折合人民币3367元（含5天剂量）。目前我国已在浙江投入使用，一盒售价为2300元并纳入医保。这些参数可供今后开展药物经济学模型法研究。

据报道，目前辉瑞公司已经通过药品专利组织（MPP）授权中国五家企业生产帕罗韦德，分别为复星医药、上海迪赛诺、华海药业、普洛药业、九洲药业。根据国家药监局信息，国内共有四家企业获批生产利托那韦，分别为歌礼药业、迪赛诺化学、万全万特、东阳光药业。

莫诺匹拉韦的疗效评价

快速C-19监督小组在2021年12月发表了莫诺匹拉韦疗效评价总结报告。莫诺匹拉韦是另一种在英国首批上市的口服抗COVID-19病毒药物，与瑞德西韦（Remdesivir）有相似作用于病毒的RNA聚合酶，是一种抑制RNA病毒复制的核糖核苷类似物。在英国获得许可，用于高危人群中的轻、中度新冠肺炎患者。

MOVe-OUT是一项国际性、Ⅱ/Ⅲ期、多中心、双盲随机对照试验。这项研究包括了社区内有轻度或中度冠状病毒疾病的成年人，7天内有初始症状或体征者。治疗方法为800mg 莫诺匹拉韦口服胶囊，每日两次，连续5天。按1∶1比例，试验组709例，对照安慰剂组699例。Ⅲ期临床试验结果为：治疗组的住院和病死率为7.3%，对照组为14.1%，（P=0.0012），能降低住院和病死率50%左右。治疗组无死亡，对照组有8例死亡。

另一项在美国多中心随机对照双盲的2a期试验。治疗方法为口服莫诺匹拉韦胶囊，每日两次，每次200mg（n=23），400mg（n=62）或800mg（n=55）和安慰剂（n=62），每次5天。试验结果发现治疗组与安慰剂组相比疗效更好，能缩短清除病毒的时间，以800mg剂量抗病毒治疗效果最好。

AGILE-ACCORD是另一项基于英国和南非的多中心、开放标签、适应性的Ⅰ/Ⅱ阶段随机平台试验。结果证明莫诺匹拉韦在400mg、600mg或800mg剂量下耐受性良好，没有严重的不良反应。

值得一提的是，英国NICE在2022年3月发表的《2019冠状病毒疾病快速指南：管理COVID-19》一书中特别提到，抗病毒药物有：帕罗韦德、莫诺匹拉韦、瑞德西韦和一些中和单克隆抗体的临床疗效评价。后者是前美国总统特朗普治疗新冠感染的两种单克隆抗体药物组合的鸡尾酒疗法（Casirivimab和Imdevimab），为白介素-6受体的全人源单克隆抗体抗炎新药。

NICE从效益与危害、公平性、可接受性、可行性、合理性、主要结果（住院、死亡、副作用）、病毒载量、结果的可信度等多方面分析各种抗新冠病毒药物，得出评审意见。最后NICE对莫诺匹拉韦的卫生技术评价的意见只是有条件的推荐。2021年11月英国药品和保健品监管局（MHRA）批准该药上市可用于轻度和中度的COVID-19成人患者。

小结<<<
2021年11月Dawoud等人曾在Value in Health杂志上发表了呼吸道疾病大流行抗病毒药物的成本效果分析，系统检索了782篇文献，包括直至2021年7月以前的COVID-19病毒感染的药物经济学文献，其中14篇符合入选标准。鉴于收集到的文献都在帕罗韦德和莫诺匹拉韦上市以前，所以迄今还没有这两个药物的经济学评价公开报道，有待今后进一步研究。