国内首 个CAR-T疗法获批！还有多款进入临床，传奇生物、博生吉、亘喜生物、科济药业...

       6月22日晚间，中国国家药监局（NMPA）发布的药品批准证明文件待领取信息，复星凯特CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液（又称：益基利仑赛注射液，代号：FKC876）已正式获得批准。成功成为中国首  款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。

       根据药智数据，事实上，在今年1月11日，阿基仑赛注射液的上市申请（受理号：CXSS2000006）就进入过行政审批阶段。一般情况下，新药进入行政审批阶段后，较大概率会在不久后获批。不过，1月20日，阿基仑赛注射液的审评审批又退回了药审中心，经过数月的补充资料后，阿基仑赛注射液于近日再次进入行政审批。如今进展顺利，该产品成为国内首 款、全球第六款获批上市的CAR-T疗法产品。

       据此前复星凯特发布的企业公告显示，此次益基利仑赛注射液获批用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。如今顺利获批，开启国内肿瘤免疫治疗新篇章。

       益基利仑赛注射液（Axicabtagene Ciloleucel），美国商品名Yescarta®，是美国Kite Pharma（Gilead旗下公司）开发的CAR-T细胞免疫治疗产品，2017年10月18日获得美国FDA批准上市，用于复发难治性大B细胞淋巴瘤患者的治疗，是美国FDA批准的首 款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞药物。复星凯特2017年初从美国Kite Pharma引进Yescarta®，项目名称FKC876，获得全部技术授权，并拥有其在中国包括香港、澳门的商业化权利。

       Kite Pharma公布的ZUMA-1 II期临床试验随访数据显示，101名难治性大B细胞淋巴瘤患者接受Yescarta®治疗并有机会完成两年随访，最 佳总缓解率为83%，完全缓解率达到了58%；中位随访15.1个月，有42%的受试者维持缓解，其中40%维持完全缓解，中位缓解持续时间达到11.1个月；中位随访27.1个月,仍有39%的受试者维持缓解，其中37%维持完全缓解。在治疗期间最常见的3级或更高级别的不良事件是中性粒细胞减少症（占78％），贫血（占43％）和血小板减少（占38％），另外有3名患者在治疗期间死亡。

       CAR-T疗法—肿瘤治疗的新未来

        CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受体T细胞）疗法，是指通过基因克隆技术对具有免疫球蛋白（Ig）的抗原结合区的T细胞受体的进行基因改造，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活。CAR的基本结构包括一个肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen,TAA）结合区（通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的ScFv段），一个胞外铰链区（Hingarea），一个跨膜区（Transmembrane region）和一个胞内免疫受体酪氨酸活化基序（Immuno receptor tyrosine-based activation motif,ITAM）。嵌合抗原受体（CAR）是CAR-T的核心部件（具体如下图所示）。

       CAR-T疗法最 早由Gross等于上世纪80年末提出，至今经历了30余年的五代的发展历程，已经从第一代的体外T细胞激活，具有常规的T细胞杀伤毒性，但在体内无法增殖与长期存活，发展到现在第五代的无个体化限制，且能够规模化生产与治疗的产品化疗法。CAR-T疗法对血液肿瘤特别是大B细胞淋巴瘤具有高缓解率、低耐药性、不良反应少等优势，但同时其也存在对实体瘤疗效不尽如人意、治疗费用高昂等问题。

       2017年，Yescarta及Kymriah获批之后，全球CAR-T疗法的市场规模迅速扩张，由2017年的约1300万美元增长至2019年的7.34亿美元，并预计将于2024年达到47亿美元。

       根据药明巨诺的招股说明书中预测，未来中国的CAR-T疗法市场规模将由于患病人数上升、患者负担能力的提高以及监管政策的利好等原因持续扩张，预计2024年中国CAR-T疗法市场规模将达到54亿元人民币，并于2030年达到243亿元人民币。

图2 中国CAR-T疗法市场规模预测（2021E-2030E）

图片来源：药明巨诺招股说明书

       全球共计6款CAR-T获批

       已有产品年销超10亿美元

       目前，全球共有6款获批上市的CAR-T细胞免疫治疗产品（如下表所示），分别是百时美施贵宝的Liso-cel、吉利德子公司Kite的Tecartus和Yescarta，诺华的Kymriah，以及百时美施贵宝和Bluebird共同研发的Abecma，其中前四个均靶向CD 19，最后一个靶向BCMA。根据吉利德和诺华已公布的财务报告显示，2020年度，Yescarta、Kymriah全球销售额分别已超10亿美元。

表1 全球已上市的CAR-T细胞免疫治疗产品

数据来源：药智数据

       注：以上数据皆为手动搜索，如有遗漏，欢迎指正！

       参考资料：

       1. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma

       2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1707447

       3. 道由白云尽，春与青溪长，看好 Car-T 行业长期发展. 财通证券. 2020