美国的辅料监管批准途径对使用新型辅料的挑战

药用辅料在药品开发中的角色
辅料在患者服用药物的过程中起着关键作用,其在药物中占比可能高达90%。因此,辅料对于药物在体内发挥功效至关重要。因此,美国药典委员会(USP)发起了一项新的在线调研,以更加深入地了解药物制剂人员如何看待辅料的创新现状以及他们遇到的与新的或新型辅料有关的问题。

本次调研结果显示,新型辅料在药物开发过程中优化制剂处方步骤时扮演着重要的角色,绝大多数药物制剂的受访者反馈说,至少在某些时候,只使用已存在于FDA批准的药物中的辅料,可能会使药物的开发受到限制,目前对辅料的监管批准途径对新型辅料的使用提出了挑战。


当前美国的辅料监管批准途径
不利于新型辅料的广泛应用
美国FDA将新型的辅料定义为尚未在美国FDA批准的药品中使用的辅料,且尚未在食品中明确使用。当前,除了在新药研究申请(IND),新药申请(NDA)或生物制剂许可申请(BLA)背景下声明的最终产品中添加的辅料之外,美国FDA并不审查新型辅料的安全性。因此,药物配方设计师希望美国FDA建立对新型辅料进行监管审查的新途径。支持者说,新型辅料具有潜在的公共卫生益处,如改善阿片类滥用的威慑配方的给药途径和效用。此外,美国FDA对新型辅料的认可将使药物开发人员吃下“定心丸”,即新型辅料可用于药物开发项目,将申请美国FDA审查时引发安全关切的风险降至最低。

美国FDA在一定程度上响应了利益相关方的意见,宣布正在考虑对用于人用药品的新型辅料进行毒理学和质量评估的试验性审核计划。按照美国FDA的提议,USP的调研结论的发布是尤为及时的。

USP的调研结果总结了当前使用的辅料引发的局限性,以及这些局限阻碍创新并导致药品重新配方,停产和延迟投放美国市场。264位受访者均是在过去的五年在美国及其他国家的药品生产企业参与或监督仿制药、原研药、生物制品或生物类似药的配制的从业人员,他们就辅料创新的现状发表了自己的观点。


#受访者观点#
#  91%的美国受访者熟悉新型辅料,而非美国受访者则为78%

#  96%的受访者表示,辅料至少对于在药物开发时优化配方非常重要,并提供了其原因,涉及范围从功效到生物利用度

#  84%的受访者表示,当前使用的辅料限制了药物开发,一是因为美国FDA批准的既定剂型的药物中不含该辅料,或是配方设计师无法克服涉及稳定性,生物利用度或溶解性/渗透性的难题

# 77%的受访者表示,因在药品开发中使用新型辅料改进配方而在美国市场遇到了挑战。诸如接受、批准和其他要求之类的法规问题是最常见的挑战(25%),其次是安全性(12%);再者是费用,需要毒理学数据和信任因素(10%)

# 81%的药物制剂人员以及为原研小分子药物或生物制品的供应商工作的受访者表示,至少在某些时候,由于目前用于批准药物中的辅料原因,药物的开发受到了限制。该限制的最常见原因与所选剂型中未使用当前被批准药物使用的辅料有关

# 由于辅料的限制,40%的受访者表示被迫为美国市场重新配制药品。对于大多数受访者来说,延迟期为一到五年

# 假设目前的美国监管格局没有变化,31%的受访者表示有可能,而24%表示将来很有可能使用新型辅料。但是,有29%预计在未来五年内不会使用新型辅料,其中43%是来自员工人数超过500人的公司的受访者

# 由于在IND和IND前阶段最多发生的辅料限制,有28%的人经历了药物开发的中断



USP的专业特长
可以帮助改善现状并支持创新
根据USP的调研结果,USP积极响应美国FDA建立新型辅料审核计划(暨在现有药物申报程序之外建立辅料审查途径)的提议并于2020年1月提交了反馈, USP在反馈中指出,建立新的辅料开发和法规审查新途径对于促进创新以开发新的医疗产品至关重要。

美国FDA在其公告中指出,希望将经过全面审查的所有辅料用于批准的制剂中后,在非活性成分数据库(IID)中列出。USP继续支持美国FDA的工作,以期提供更清晰的信息和术语。为此,USP辅料命名法联合小组委员会(JS)正在制定辅料命名法准则。JS打算在准则中涵盖用于命名复杂辅料(包括混合物和聚合物)的标准化方法,并在USP.org上发布该准则。根据美国FDA关于将IID用于单一成分物质的指南的建议,USP建议使用全球物质注册系统(GSRS)来提高美国FDA评估后的新型辅料官方名称的一致性。

USP有许多现有的和正在开发的机制可帮助支持美国FDA的新型辅料审核计划。当新型辅料成为美国FDA批准申请的一部分时,USP的专业知识可以帮助弥补不足并支持持续创新。例如,USP可以探索如何利用待批准各论程序来推进潜在的新辅料各论的开发,这些待批准各论正在作为美国FDA药物申报的一部分进行审查。最终的各论可以为新型辅料建立鉴别,成分和纯度方面的理化标准,这与美国FDA审查和批准相关药物申报相吻合。

此外,USP正在努力开发着重于质量的通用信息章节和指南,包括化学成分、特性和其他辅料相关的质量标准,这些信息也可用于支持工业界和美国FDA提议的新型辅料审核计划。新型辅料的标准化特性和命名信息的可及性可以帮助业界和美国FDA在药物开发的早期建立和评估新型辅料的质量规范。此外,<美国药典-国家处方集>(USP-NF)修订的USP通则<1074>“辅料生物安全性评估指南”可通过在开发过程中纳入有关毒理学研究的通用信息来帮助利益相关方,这些毒理学研究可在预期水平和在预期的给药途径下暴露的持续时间内支持新型辅料的安全性。

通过制定辅料标准,USP的辅料专家委员会在帮助确保整个药物质量方面发挥了关键作用。USP药典标准提供了经过验证的测试方法,可以确定辅料的真伪,纯度和质量,同时USP标准物质是经过充分标化并批准适合用于USP–NF测试的法定标准物质。