[药辅法规]中国药典2025版对包材监管新动向

       作为中国制药行业研发、注册、申报、生产、质控、流通和监督都不可或缺的重要技术标准，中国药典2025版的修订，注定会引起行业的持续关注。

       中国药典2025版会在很多领域带来变化，但是就笔者观点而言，这一版药典会在包材领域带来明显的变化。这必须引起制药行业和研发单位的高度关注。

       下面笔者根据药典委官方展示的信息进行梳理和汇总，向行业人士展示这部迎面走来的新药典的真容。

       第一部分：药用包材监管法规体系的尴尬

       在这一部分，将简要介绍对药用包材企业监管和审计所依据的法规或者指南。

       ◆2019年56号文的错误

       2019年，国家局发布《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》，其中提到：

       （二十一）各省（区、市）药品监督管理局根据登记信息对药用辅料和药包材供应商加强监督检查和延伸检查。发现药用辅料和药包材生产存在质量问题的，应依法依规及时查处，并要求药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）不得使用相关产品，并对已上市产品开展评估和处置。延伸检查应由药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）所在地省局组织开展。药用辅料和药包材供应商的日常检查由所在地省局组织开展联合检查。

       药用辅料生产现场检查参照《药用辅料生产质量管理规范》（国食药监安〔2006〕120号）开展检查，药包材生产现场检查参照《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（原国家食品药品监督管理局局令第13号）中所附《药包材生产现场考核通则》开展检查。各省（区、市）药品监督管理局可根据监管需要进一步完善相关技术规范和检查标准，促进辅料和药包材质量水平稳步提升。

       国家药品监督管理局将根据各省监督检查开展情况和需要，适时修订相关检查标准。

       分析：其实，根据法规发展脉络，2019年56号公告要求包材企业执行13号令，是错误的。原因就是，在2016年中国实施原辅包关联审评之前，药品包材注册和监管工作由中检院包材是负责。在2014年，中检院包材室发布了《药包材生产申请技术审评资料申报要求》。按照新法规替换旧法规的行政原则，从2014年开始，中国包材企业应该执行中检院包材室的《药包材生产申请技术审评资料申报要求》。

       无论如何，到2024年中国包材企业不能执行13号令了。因为这份文件作废了。

       20210402，《国家市场监督管理总局关于废止和修改部分规章的决定》；在这份文件中，13号令被作废了。 

       ◆2014年中检院包材室《药包材生产申请技术审评资料申报要求》也作废了

       按理说，在新的规范药用包材企业质量体系法规出台之前，企业应该执行这份文件。然而，这份文件也在2024年初被中检院作废了。

       现在中国药用包材企业和MAH都面临一个尴尬现状-中国包材企业体系建设和审计的依据，没有现行生效法规或者指南。

       ◆药包材GMP草案

       2022年6月2日，NMPA征求《药包材生产质量管理规范（征求意见稿）》。

       2024年7月18日，国家局发布《国家药监局综合司公开征求《关于发布〈药用辅料生产质量管理规范〉〈药包材生产质量管理规范〉的公告（征求意见稿）》意见》。

       分析：从内容看，2024年药用包材GMP草案比2022年药用包材GMP草案更完善。

       第二部分：现行药用包材质量标准体系对比

       ◆中国药典2020版包材体系简介

       下面这张表概述了中国药典2020版对药用包材

       分析：不得不遗憾地说，虽然中国药典2020版已经对药用包材进行了很多技术规定，但是在现实中，不管是制药企业的研发和注册工作，还是日常生产质控工作，都很少采用这些药典技术规定，而且很多省局日常监督检查也不关注这些方面。

       ◆YBB标准体系

       随着1998年中国药政改革启动，药用包材的管理也逐渐纳入中国药政当局视野中。在很多关键工作完成后，当时国家局于2002-2006年启动药用包材标准体系建立工作，颁布了6册药用包材标准（简称YBB）。这些标准在2014-2015年之间被修订，最后于2015年12月1日正式发布实施。

       目前，国内制药企业在研发、注册、生产、日常质控方面更多的是执行2015年颁布的YBB标准。 

       第三部分：中国药典2025版拟建立质控体系整体情况

       随着中国药典2025版修订工作如火如荼的开展，中国药品包材标准体系新格局在逐渐显现。本文将根据目前掌握情况，介绍中国药典2025拟收载标准的整体情况。

       ◆整体情况

       下图展示了中国药典2025版拟收载涉及药用包材的通则体系和编号情况。

       ◆工作思路

       根据中国药典2025版编制大纲内容，本次药用包材制定和修订工作思路如下：

       ---加强我国药用包材标准体系顶层设计，注重药典药包材通用技术要求与品种标准的有效衔接，注重与相关监管法规、技术文件、行业规范的协同推进。

       ---完善药包材标准工作机制，制定配套的工作程序和技术规范，用科学严谨的工作制度保障“最严谨标准”的制定。

       ---进一步提升《中国药典》作为药品国家标准法典的核心地位，强化“以标准促进技术创新，以技术带动标准进步”的共生效应，充分发挥产、学、检、研、审评、监管各个层面的技术优势，带动全行业共同关注药用辅料和药包材标准的不断完善，助力我国药品质量与疗效的提升，保障公众用药安全、有效、可及。

       ◆玻璃类包材标准发布情况

       根据中国药典委官网，截止到2024年7月，已经发布涉及玻璃类包材技术通则如下：

       5100 药品包装用玻璃容器通则

       5101 玻璃输液瓶通则

       5102 玻璃安瓿通则

       5103 玻璃注射剂瓶通则

       5104 笔式注射器用玻璃组件通则

       5105 笔式注射器用玻璃组件通则

       5106玻璃药瓶通则

       和上面通则配套的12个通用检测方法如下：

       4003玻璃容器内应力测定法

       4017玻璃容器耐内压力测定法

       4018 玻璃安瓿折断力测定法

       4019 玻璃容器热冲击和热冲击强度测定法

       4020 玻璃容器垂直轴偏差和圆跳动测定法

       4021 玻璃线热膨胀系数测定法

       4022 玻璃平均线热膨胀系数测定法

       4023 有色玻璃容器遮光性测定法

       4024 玻璃容器容量测定法

       4201 121℃玻璃颗粒耐水性测定法

       4202玻璃容器内表面耐水性测定法

       4203 玻璃三氧化二硼含量测定法

       ◆塑料类包材标准发布情况

       根据中国药典委官方发布情况，汇总如下：

       塑料包装通则如下：

       5300 药品包装用塑料容器及组件

       5301 注射液用塑料容器及组件通则

       5302 滴眼剂用塑料瓶及组件

       5303 外用液体药用塑料瓶及组件

       5304 外用软膏药用塑料复合管及组件通则

       5305 口服液体药用塑料瓶及组件

       5306 口服固体剂塑料瓶及组件

       5307 口服固体药用塑料复合膜及袋通则

       5308 口服固体药用塑料硬片通则

       5309 口服液体药用复合膜及袋通则

       5310 中药丸剂用塑料球壳通则

       配套检测方法如下：

       4028 塑料透光率测定法

       4025 塑料抗跌落性能检查法

       4026 塑料耐压性能检查法

       4027 塑料硬片加热伸缩率测定法

       4028 塑料透光率测定法

       4205 塑料脱色检查法

       4207 药包材溶剂残留量测定法

       4208 塑料乙醛测定法

       4210 塑料硬片氯乙烯单体和偏二氯乙烯单体测定法

       4211 防潮组合瓶盖干燥剂含水率和吸湿率测定法

       4212 塑料乙醇透过量测定法

       4213 塑料透油性检查法

       4215 塑料乙二醇测定法

       4216 塑料对苯二甲酸测定法

       ◆预灌封注射器系统标准发布情况

       根据中国药典委官方信息，梳理如下：

       5510 预灌封注射器通则

       5511 预灌封注射器用玻璃套筒通则

       5512 预灌封注射器用塑料套筒通则

       5513 预灌封注射器用不锈钢针通则

       配套检测方法如下：

       4040 预灌封注射器鲁尔圆锥接头检查法

       4041 预灌封注射器护帽密封性检查法

       4042 预灌封注射器护帽拔出力测定法

       4043 预灌封注射器活塞密合性能检查法

       4044 预灌封注射器鲁尔锁定刚性锥头护帽旋开扭矩测定法

       4045 预灌封注射器适配器卡圈抗扭力测定法

       4046 预灌封注射器适配器卡圈拔出力测定法

       4204 药包材溶出物测定法

       4206 药包材不溶性微粒测定法

       4209 药包材环氧乙烷测定法通则

       4226 预灌封注射器钨溶出量测定法

       4227 预灌封注射器硅油量测定法

       ◆金属类包材标准发布情况

       根据中国药典委官方，截止到2024年7月，发布内容如下：

       5400 药品包装用金属组件和容器通则；

       5401 药用金属软膏管通则；

       5402 吸入气雾剂用金属罐通则；

       5403 外用制剂用铁盒及盖通则；

       5404 外用气雾剂用金属罐通则；

       5405 铝塑组合盖通则；

       5406 铝盖通则；

       5407 药用铝箔通则；

       5408 药用铝瓶通则；

       配套检测方法如下：

       4050 金属耐腐蚀性能测定法

       4051 金属罐耐压性能测定法

       4054 铝塑组合盖开启力测定法

       4055 金属耐破强度测定法

       4057 铝和铝合金阳极氧化膜厚度测定法

       4058 金属内涂层连续性测定法

       4059 铝盖开启力测定法

       4060 金属软膏管韧性测定法

       4061 金属涂层表面能测定法

       4062 金属涂层接触角测定法

       4252 金属涂料涂层丙烯酸单体浸出量测定法

       4254 金属涂料涂层甲醛单体浸出量测定法

       4255 金属涂料涂层双酚A单体浸出量测定法

       第四部分：需要额外说明的某些技术问题

       这部分主要介绍需要制药企业引起关注的若干技术话题。

       ◆玻璃分类将调整

       在过去，中国制药企业习惯根据玻璃容器含硼量来区分玻璃材质，进而判读玻璃包材质量等级。在中国药典2025版修订后，这个判断尺度会调整。调整后内容：与国际标准接轨；欧、美药典，ISO标准都将玻璃材质分为硼硅玻璃和钠钙硅玻璃、中性化处理的钠钙硅玻璃，且允许硼硅玻璃配方不同，线热膨胀系数不同。

       估计以后中国制药企业使用的玻璃包材分为硼硅玻璃、钠钙硅玻璃、中性化处理的钠钙硅玻璃、铝硅玻璃、石英玻璃。

       ◆包材生物学评价体系重新塑造

       2024年7月23日，药典委发布《药包材生物学评价与试验选择指导原则标准草案的公示（第二次）》，对这个重要通则再次征集意见。

       根据起草说明，中国药典2025版针对包材生物学评价，期望：

       在《中国药典》中药包材标准体系框架下，在内容上综合现有国

       内外药包材生物学评价经验以及《中国药典》和国家药包材标准（YBB），采用对已有数据进行评审与必要时选择补充试验相结合的方式，对药包材进行全面的生物学评价，旨在建立一个基于风险评价理念的药包材生物学安全评价和试验选择的原则，改变完全依赖试验的做法，指导相关方进行科学的评价和试验，减少

       不必要的重复试验，力争做到既不过度试验，又能控制风险。同时，给出常见药包材生物学试验样品制备和试验条件选择依据，对实验条件进行了规范。

       总结

       通过上面的介绍，相信制药企业技术人员对于中国药典2025版包材部分的趋势有大致了解。可以预见的是，一旦中国药典2025版生效，将完全替代原来的YBB体系，企业监控工作量会明显增加，需要企业提前谋划。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。