[制剂技术]仿制药研发过程中的溶出曲线对比探究

一、溶出曲线对于仿制药的意义

对于口服固体制剂的仿制药而言，溶出曲线的研究具有重要的意义。首先在处方工艺研究阶段，通过不同溶出介质的多条溶出曲线，可直观反映药物生产过程中原辅料、处方配比、工艺参数变化特点，为临床生物等效性试验提供指导，可用于建立质量标准中溶出度试验方法。其次在药物上市后，可用于药品生产过程中的质量控制，能够在一定程度上反映制剂的质量状况；可用于考察药物批内、批间的稳定性，还可用于药物上市后的质量监管。

二、化学仿制药的品质评价

仿制药的品质评价主要包括三方面，其一，体外药学一致；其二体内生物利用度一致；其三临床疗效一致。当仿制药体外多条溶出曲线与原研品高度一致，那么仿制药与原研品的体内生物利用度一致的概率会大大提升，临床疗效也会基本一致；反之，如果仿制药的体外多条溶出曲线与原研品不一致，那体内生物利用度多数情况下是不一致的，BE试验的成功率就会很低。所以只有体外溶出曲线研究的越充分、越全面，越可以将仿制药的品质趋近于原研药。

三、口服固体制剂仿制药申报中体外评价要求

总局关于发布《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》2016年第120号通告中提到，按照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》的要求，选择和确定参比制剂。每个规格的参比制剂原则上应提供3批样品的溶出曲线考察数据，以考察其溶出行为的批内和批间均一性,必要时可以平均值、标准偏差与仿制制剂进行相关统计分析。参照《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》和《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》，建立能客观反映制剂特点的溶出试验方法，应具有适当的灵敏度和区分力。

四、溶出曲线方法建立

溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关药典标准或文献。但在我们所能获取的各国药典质量标准或是很多原研企业公开的标准中，很多品种的溶出度试验均具有一定的“隐晦性”，这是因为当产品成型以后，有区分力的溶出方法就不需要了。所以药典标准只能作为参考。要设计有区分力的溶出方法，需要秉承“质量源于设计”的理念。我们要掌握药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，并对参比制剂进行深度剖析和解读，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。具体参见《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》和《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉中溶出曲线研究条件的问答（征求意见稿）》

五、溶出曲线对比评价标准

根据原研制剂的溶出曲线类型可以分为以下几类评价标准

1. 参比制剂15分钟溶出量达到85%以上时，无需采用f₁和f₂因子比较，仿制制剂在15分钟平均溶出量也达到85%以上即可。

2. 参比制剂15-30分钟内溶出量达到85%以上时，采用f₂因子比较法，原则是应选择三至四个或更多取样点，药物溶出量超过85%或平台期的取样点不超过一个，第一个取样点的溶出量相对偏差不得超过20%，其余时间点的溶出量相对偏差不得超过10%。

3. 参比制剂30分钟后溶出量达到85%以上时，采用f₁和f₂因子比较法。

六、制剂溶出曲线测定数据的影响因素

1. 机械性能

溶出方法确定后，仿制制剂与参比制剂采用相同的仪器进行溶出曲线测定，且《中国药典》2020年版对搅拌装置的晃动有明确要求，一般规定摆动幅度不得偏离轴心1.0mm。

2. 人员操作和试剂

由于操作过程中人员的更换和操作疏忽可能导致测定结果不准确，溶出测定过程中所用到的试剂在使用前要检查有效期是否在合格范围内，人员操作符合标准操作规程要求。

3. 原料药性质

原料药的溶解度、粒径、pKa 与晶型等都会影响药物的溶出。药物不同晶形/型的溶解度和溶出速率等性质可以存在较大的差异，有些原料药的粒径大小也是影响溶出度的关键因素，进而可以影响其生物利用度。

4. 制剂因素

制剂对溶出的影响主要与处方( 辅料、表面活性剂等) 、工艺等因素有关。

参比制剂所用到的辅料虽然能在原研说明书中查询到，但是辅料的厂家、型号及用量未知，不同型号的辅料和用量对制剂的影响也是需要在制剂开发过程中去摸索的。制剂工艺所设计到的工艺参数要在小试阶段不断摸索分析，从而得出关键工艺参数。溶出是一个复杂的过程，涉及水合作用、侵蚀、初级片剂崩解、分解以及药物的溶出等多个步骤。所以制剂的处方、工艺因素是影响溶出曲线测定结果的重要因素。

七、小结

仿制药的研发进程从小试到中试放大，每一步骤样品的多条曲线均应与原研制剂一致，直至放大生产到一定规模、连续生产三批（每批10万片或今后最大生产规模的1/10），才可能宣告仿制成功。总之体外溶出试验对比的越充分、越全面，越可以使仿制药内在品质无限趋近于原研品。

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