[制剂技术]药品注册申请过程中不可忽视的关键点

一、概述

为了促进产品尽快获批，笔者结合自己多年申报经验，总结了药品注册申报过程中的关注点，以期帮助大家更好做好药品注册工作。主要包括贮藏条件、包装材料及滴眼剂抑菌剂选择等3个方面，结合案例分析给出具体申报建议。

二、药品注册申报过程中的部分关注点

2.1 贮藏条件的制定

（1）某注射剂

某注射剂由“密闭，不超过25℃保存”变更为“密闭，阴凉处保存”。国内已上市同品种的贮藏条件为“密闭，不超过25℃保存”，参比制剂贮藏条件为“室温保存”，拟定的贮藏条件较已上市同品种及参比制剂均更加严苛。该变更事项在一定程度上反映出产品的质量和稳定性可能低于已上市同品种和参比制剂。申请人应确定品种的处方工艺是否合理或所使用的原辅料及内包材是否存在质量缺陷，全面分析产品稳定性差的根本原因，而不能因为产品自身稳定性问题而降低贮藏条件的要求。如存在其他质量缺陷应及时进行变更研究，以更好地保证产品质量。

（2）某口服固体制剂

某口服固体制剂，仅USP收载。采用口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装，于2023年9月获批，有效期24个月。其贮藏条件为“不超过30℃保存”。拟申请严格贮藏条件至“不超过25℃保存”。

针对以上变更进行以下研究：

变更原因：在30℃条件下，30个月产品单杂超限，而在25℃下，36个月各批样品均符合要求，故申请严格贮藏条件至“不超过25℃保存”。

药典及已获批同品种的贮藏条件

经查，本品目前仅USP收载，USP、参比制剂及已获批同品种的贮藏条件汇总如下表所示：

有关物质分析方法的色谱条件和美国药典一致，杂质控制项目也相同

如果想仅提供以上研究资料给到药审中心，很大概率会被发补，要求分析研究清楚到底是哪些杂质超限，可以将超限杂质作为已知杂质进行控制。至于是否能够批准收严后的贮藏条件，尚无法给出明确结论。

关于上面所述的注射剂贮藏条件的拟定或变更，CDE还是比较谨慎的，研究不充分很有可能无法获批。

2.2 包材选择关注点

（1）注射剂

注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药监局颁布的包材标准，或USP、EP、JP的要求。需关注包材标准中的灭菌适应性试验条件和制剂的灭菌条件，判断包材能否耐受制剂的灭菌条件。

根据药品的特性和临床使用情况选择能保证药品质量的包装材料和容器。不得使用国家公布淘汰的药包材以及可能存在安全隐患的药包材（如聚氯乙烯等）。同时，在进行包材选择时需考虑包材的吸附性，具体品种具体分析。

某粘液溶解性祛痰药，其为注射液，在进行含量检测时，其活性物质原料药被包材吸附高达20%，可见包材的合理选择对该注射液的质量保证至关重要。研究显示塑料容器及输液器对原料药存在较为严重的吸附作用，其具体吸附情况研究结果如下：

包装容器：玻璃输液瓶的吸附几乎为零，聚丙烯输液瓶和三层共挤输液袋的吸附能力都很强，以三层共挤输液用袋为最强。

一次性输液器：不同材质的输液器吸附能力也存在不同，吸附作用强度依TPU（Thermoplastic Polyurethane，即热塑性聚氨酯）>PVC（Polyvinyl Chloride，聚氯乙烯）>TPE（Thermoplastic Elastomer，聚酯类），TPE（最小7%）。

针对上述注射液内包材选择的建议如下：

①建议使用玻璃输液瓶作为内包材。

②输液时所用输液器尽量避免TPU和PVC的材质。

（2）口服液体制剂

拟申报产品为口服溶液剂，其内包材应谨慎选择聚氯乙烯材质。根据2014年4月中国食品药品检定研究院发布的《药包材生产申请技术审评资料申报要求(试行)》(中检包材函【2014】63号)相关规定：液体制剂用含聚氯乙烯的药包材产品(除腹膜透析、冲洗液用外)均不予再注册(如聚氯乙烯/低密度聚乙烯液体药用复合硬片等)。根据该文件的相关规定，该口服溶液剂所使用的内包材含有聚氯乙烯成分，聚氯乙烯存在药用安全和环境保护方面的风险隐患。有文献指出：聚氯乙烯材质的内包材浸出物中含有邻苯二甲酸酯类［如邻苯二甲酸二异辛酯(DEHP)］增塑剂，此类增塑剂具有致癌性或生殖毒性，《药包材生产申请技术审评资料申报要求(试行)》(中检包材函【2014】63号)已禁止该材质的包材在液体制剂中使用。在这种情况下，建议申请人及时评估由所选包材带来的安全性风险，如存在安全隐患，可考虑更换其它材质的内包材。

2.3 滴眼剂抑菌剂选择的关注点

FDA不建议在眼用药品中使用硫酸银或其它含银化合物作为抑菌剂，因为将银直接应用于眼睛会引起严重的安全问题，包括银中毒（皮肤和眼睛的不可逆变色）以及结膜和角膜中的银颗粒沉积。提示业界同仁在进行抑菌剂选择时谨慎选择含银的抑菌剂，避免被CDE发补或因安全性问题而无法获批。

前期调研发现，对于抑菌效力的要求，中国严于美国和日本，部分来自日本的参比制剂，其抑菌效力可能无法满足中国药典要求，那么相关仿制药可能就需要调整抑菌剂的用量，使其满足中国药典的相关要求。同时建议业界同仁在产品效期内实施严格的抑菌效力考察，切实保障眼用制剂的安全性，降低眼部感染微生物的风险。

三、小结

笔者总结了药品注册申报过程中常见的3个方面的关注点，药审中心针对以上情况比较谨慎，提示各位业界同仁务必研究清楚后再申报，否则免不了发补或不批准的结局。

来源：药事纵横

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