[制剂技术]CDE：生物创新药不同研发阶段的技术难点

以下文章来源于文亮频道 ，作者曾文亮

CDE老师于2023年9月27日在北京与京津翼三省制药企业进行现场培训与交流，这一次培训交流主题是关于抗肿瘤创新药技术指导原则的解读。内容是关于抗体偶联类药物在临床审评、临床药理审评、药学审评、非临床审评，以及沟通交流的相关要求。

IND相关问题：

问题1:请问在印度上市的生物类似药进口注册是按3.3类新药申报吗？是需要先进行临床试验吗？临床试验需要做1期试验还是需要做3期桥接试验？

A：首先在印度上市的生物类似药是在原研产品已在中国上市的前提下，那么它申请进口注册时可按3.3类新药申报，再次它需要申请IND临床实验。这个临床实验不需要做PK/PD试验，因为前期研究已经做了，但是需要做一个三期的大临床试验，就是与原研药头对头比较临床试验，这个可能与我们国内上市的生物类似药不同，就是在计算当量时，等效介质是需要要与中心来进行一个沟通交流。

问题2: 关于一个单抗药物在1期剂量递增阶段，低剂量组及出现与靶点相关的恶心呕吐，那么后续剂量受试组在首次剂量给药前，是否需要要给予预防性呕吐药，这是否需要沟通交流？

A：单抗类似药物出现靶点相关的恶心呕吐，那么出现这类呕吐的机制是什么；同类产品是不是也出现过相同的不良反应，如果说它的机制确实可以导致同类产品也出现过这样的不良反应，是可以给予预防用药；但是在使用预防用药时，需要考虑是否会发生药物相互作用。是否需要沟通交流，可以申请人自已判断，不是强制要求的。

问题3: 在双抗的指导原则中提到，早期希望有两到三个的进行剂量探索研究，进入到了剂量确定研究，FDA也已经发布了相关的指导原则，要确认开展剂量优化的项目，请问CDE对于剂量的确定研究中是否按FDA的指南进行整体收严，还是针对双抗的复杂分子，CDE有自已的一套要求？

A：建议在早期要开展两到三个的剂量探索性研究，同时也可以跟大家说一下，目前CDE也在进行剂量优化项目的早期调研，后面也请大家期待相关的指导原则发布。

问题4: 关于双抗标准治疗选择，如果标准治疗不同，靶点单抗或已经有单抗在上市审评阶段，目前双抗已经获得部分二期探索数据，计划开展三期研究，请问对照药如何选择？是否等到单抗批准后批后才能开展三期？还是可以先开展三期，待单抗对照药上市后再补充相应的对照研究？

A：首先从几个维度来看一下，双抗早期累积的数据，目前二期获得的数据是怎么样，在目标适应症中，大概累积了多少数据；如果在累积的数据中，显示出与单抗已经公开发表的一个数据，是一个比较类似的研究结果，建议谨慎考虑开发双抗的必要性。如果在早期探索的研究结果显示较单抗数据只是好一点点，我们可能会建议在二期研究中，再开展一个小样本的与单抗的对照三期研究。当然现在要三期研究，因为单抗还没有获批，这个风险是申请人需要承担。现在才开始开展关键研究，等到关键临床研究完成，单抗上市三年后，在临床实践中已经是一个最优选择了，所以这样的风险申请人需要进行考量的。

问题5: 双抗较单抗的用药优势，是否有一定的标准？

A：对于双抗较单抗的优势设计，建议申请人与中心进行沟通交流。

问题6: 小分子化学创新药，适应症为乳腺癌，在进行一期单药剂量爬坡时，是80mg剂量，组织出现了剂量限制毒性反应（DLT），如果后续准备开展联合用药，联合用药产品是一个已上市产品，如果在接近80mg联合用药剂量组的爬坡实验过程中没有出现 DLT事件，能否可以尝试80mg的联合用药？

A：首先这个问题的考量，它和联合用药有没有一个药物相互作用？它联合的药物会不会影响它的药物暴露，导致了它的安全性和单药在暴露量上的差别，因为在80mg剂量爬破中，它可能出现DLT，如果是一个3 + 3的这样一个患者人群，有可能插入了第三例患者，出现DLT，这是一个概率学问题。如果要尝试联合80mg剂量，加上与一个已上市药物联用，在评估了各个方面以后，也是可以进行联合用药探索研究，以期获得最佳的一个联合给药剂量。

补充：关于这个剂量爬坡，这个联合用药当中有一些风险。刚才提到了，就是会有一些变异，比如说联合用药之后体内的暴露会不会有变化，这是一个概率问题，这个风险可能是不可控的。所以要是在已经出现DLT这个剂量上，再进行联合用药，是有一定的风险和难度的，要谨慎慎对待，但是也并不是说就不可以，还是基于产品整体风险获益来考量。

问题7: 模型引导（MIDD）需要将临床前的数据建模吗？

A：临床前数据和临床数据不应该割裂来看，它们其实是一个整体。MIDD其实是是一个很好的工具，但并不是说所有的药物都必须来使用MIDD，是需要大家结合自己的产品特征选择是否需要。但是，尤其是对于这种抗体药物，它主要是经过分子设计的，跟传统的化学药物，经过高通量筛选有所不同。这类药物使用MIDD工具是非常好用。

MIDD工具是一个学习、确认和循环的过程。它需要不断迭代，有了临床前数据，到临床数据，再到确证性临床数据，是一个反迭代确认的过程，所以说临床前数据很重要。刚才在报告里分享的K药案例，可以看到临床前模型，是基于PD，做的产品确证性临床的剂量推荐，然后临床前的PK/ PD的效益模型对患者剂量的推荐有很大贡献。所以说临床前数据不是说必须建模，但是使用它建模之后，会对相应的适应症或产品来讲会有一定的指导作用，能够对后期临床数据提供支持，所以临床前的数据，如果适用，可以进行建模使用。

问题8: 获得IND批准后的一期临床方案变更，比如治疗时间从一个月延长到三个月，同时有三个月长毒试验结果，是否需要沟通交流？

A：是否沟通交流没有一个强制的要求。在这个临床方案设计时，应该是多维度和多方面综合去考虑的过程。如果是批准以后再进行变更，是应该提出适当的理由。当然这是申请人自己决策的过程，也是有风险。是否需要沟通交流，是可以不沟通交流，但我们还是鼓励您沟通交流。

问题9: 对于一般技术问题，收到书面反馈后，如果有疑问，可否继续联系咨询？

A：如有新的问题，可以在前面问题基础上，再提交一个一般技术问题咨询。如果这个问题解释的不清楚，涉及到较复杂的技术问题，建议通过沟通交流进行咨询。

问题10: ADC药品是否可以做生物类似药，因为ADC药物一致性较好，质量的控制和生产工艺比较稳定，在这个情况下，ADC药物作为生物制品是否可能？

A：如果做ADC生物类似药，没有问题，因为任何产品都有可能被仿制，按照要求，ADC中的A要按照单抗的质量要求进行研究，小分子按照小分子的质量控制要求进行研究，还有一个是偶连位置，偶连的程度，包括所有各种杂质。所以在这个情况下，会要求把上面三套要求进行比对，如果这些都能做到，而且结果也通过了，没有问题。但为什么我们不能那么准，因为目前针对ADC的仿制药研究，还没有一个统一的标准，这些都处于探讨中。

问题11:  1期和2期临床试验完成后，需要进行一个生产厂地和生产规模的变更，开启3期研究需要做一个什么的相关研究？

A：首先这是一个生物制品的研究，在生产厂地和生产规模发生变更，是要在药学比对一致的前提下，我们建议申请人与中心进行沟通是否需要做B E。因为变更比较复杂，多数情况下可能需要做一个BE，确认一致性之后，再开展三期临床实验。

问题12: 生物制品浓度增加，给药剂量不变，需要开展临床实验吗？

A：生制品浓度增加属于一种药学变更，这种情况下至少需要做一个 BE研究。药品浓度变了，这个研究要至少报一个药学的补充申请。

NDA相关问题：

问题13: 关于ADC药物的质量标准，批准的质量标准是只包括DS和DP两部分吗？注册检验时，还需要检测祼抗吗，还是只会检测DS和DP吗？

A：ADC药物质量标准，上述提到的都包括，小分子、裸抗、原液和制剂。如果是针对注册标准，目前是纳入DS和DP。关于注册检验，现在已上市产品中，送检样品包括裸抗，原液和制剂。

问题14: 生物制品分段生产法规趋势是否会放开DS和DP跨境分段？还有对于 ADC产品的生产分段管理趋势？

A：在第一次召开指导原则专家会时，已经讨论过了。一些产品对于这个分段生产的问题比较突出，分段生产涉及到一个法规问题，不属于技术问题。相关部门对于这个分段生产在组织研讨，可以关注一下最后的这个结果。

问题15: ADC药物中的毒素连接子部分杂质界定限的具体限度是多少？

A：需要根据ICH Q3A指南和一些化学原料药指导原则去制定限度，对于小分子药物部分的这个质量研究与控制，需要按照这个原料药相关指导原则控制。

问题16: 毒素连接子部分的可偶联杂质限度怎么确定？

A：可偶联杂质很难去检测，而且很难去除，所以有这部分杂质需要在上游就就控制好，不要把这些杂质再带到下游，带来很多的这个困难去除或者分析检测。

问题17: 优先审评的资料递交是怎么操作的？

A：提到了一个是关于优先审评的滚动提交，首先资料在审评期间提交，并不是临时想到的提交，而是在前期沟通交流中达成一致的滚动提交的内容。一般来说，这个程序是由审评部门发起，中心有一个内部的审核和审批流程，这个流程完成之后，申请人就可以提交滚动资料。形式上跟申请NDA递交的时候资料一样，当时NDA递交的是纸质资料，滚动递交也交纸质资料；NDA时递交的电子光盘，滚动递交也交电子光盘。

问题18: 与项目管理老师如何进行有效及时的沟通交流？

A：对于这个问题，相信申请人并不是想与项目老师本人进行一些个人沟通交流，应是基于实际问题，如果是在已经提交了系统的咨询方式前提下，邮箱和电话在系统中都是有的，可以基于系统中的这些联系方式与中心沟通。

问题19: 关于说明书核对，是在专业审评时进行核对？还是到综合审评阶段统一核对？

A：说明书的核对在专业审评阶段和贯穿合审评阶段都会有涉及，具体的审评时限，会根据资料的情况具体安排。

问题20: 关于上市前沟通交流考量，如果统计学中拿到了优先审评结果，不申请优先审评，是否可以？

A：这个问题是申请人可能不打算申请优先审评，不提交PNDA沟通交流就直接递交NDA申请。前面我们提到沟通交流不属于强制的，依据法规是建议执行的。如果申请人选择不进行沟通交流，直接进行进入资料的递交受理和审评，还是会以最终的审评结论为准。

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