辅料选择对氨氯地平有关物质的影响

自从优普惠成为德国Budenheim的药用级磷酸盐中国独家授权经销商，并在国内开始推广后，我们陆续收到了不少客户的反馈，其中被反复提及的一条是：在氨氯地平长期稳定性考察中，发现有关物质的增长和原研制剂络活喜有较大的差异，经常性的检测不合格，但在对API、辅料、光照等多因素检测验证后，仍然确定不了原因，这让他们很是苦恼。经过查原研处方查到Budenheim，从而找到优普惠，希望我们提供一些思路，协助解决此问题。

经过对原研制剂相关专利的查询和研究，本文将从磷酸盐对有关物质的影响着手，尝试对此问题提供一个解题思路，供各位客户参考验证。

1、氨氯地平原研配方组成

配方由API、微晶纤维素102、无水磷酸氢钙A60、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁组成，过筛混合后直接压片。

2、不同供应商无水磷酸氢钙的影响

这一部分将引用辉瑞苯磺酸氨氯地平马来酸盐的专利内容来加以说明。在此专利中，共设置了A-F六组试验，其中A、B组使用了Budenheim的无水磷酸氢钙A60；C、D组使用了美国供应商提供的无水磷酸氢钙；E、F组使用了日本供应商提供的无水磷酸氢钙。

其稳定性考察结果如何呢？马上来看。

试验结果：

| 数据来源：专利-含有氨氯地平马来酸盐的药物组合物

从此数据可以看到，在考察期伊始，使用Budenheim无水磷酸氢钙A60的A、B组的0天的有关物质数据比其他四组略高，但是随着考察时间的变化，A、B组有关物质增长缓慢，而使用美国供应商提供的无水磷酸氢钙C、D组和使用日本供应商提供的无水磷酸氢钙E、F组，其有关物质增长趋势明显比A、B组要高。

由此可见，在试验条件下，无论是1个月还是3个月的考察期，相对来说，使用Budenheim无水磷酸氢钙A60的实验组（A、B组）的有关物质控制得最好，API降解（氨氯地平天冬氨酸）也最少。

使用不同供应商的无水磷酸氢钙，在稳定性考察期间的有关物质差别为什么这么大？这其实由氨氯地平的本身性质决定了，专利内容显示，氨氯地平和微晶纤维素的药物组合物大致上呈现pH约为6，相应的氨氯地平苯磺酸盐组合物大致上pH约为7，相应的氨氯地平游离碱组合物大致pH约为9，络活喜片剂呈现的典型pH范围在7.05-7.35（在20wt%的浆液中测得）。因而具有pH效应的辅料更适合应用在此制剂中，可以让药物组合物整体pH处在5.5-7.0范围内。

三家供应商无水磷酸氢钙的pH情况如何呢？见表2。

表2.   各供应商无水磷酸氢钙pH情况

| 数据来源：专利-含有氨氯地平马来酸盐的药物组合物

将表2所示的磷酸氢钙pH值与表1的稳定性考察结果比对，不难看出磷酸氢钙的pH值对氨氯地平马来酸盐产品稳定性考察中有关物质影响的相关性，pH呈弱碱性的Budenheim无水磷酸氢钙更适合本制剂产品。

微晶纤维素102：东辰制药TC102，粒径85-125μm，松密度0.28-0.33g/cm³，流动性好，CDE登记号F20180000805。

TC102电镜图及片子(+0.5%硬镁)

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