[监管]GMP检查不会取消的八个理由

五年前,国务院对食药监管局系统的“三定”规定中提出:“药品生产行政许可将与药品生产质量管理规范认证逐步整合为一项行政许可”。当时就有人揣测:GMP的旗帜还能够打多久?3月中旬,国家有关部门明确停止GMP认证收费,业内又有了不少GMP认证可能要取消的传闻。

GMP认证会取消吗?笔者认为,即使不再进行许可性质的认证活动,但GMP检查绝对不会取消。笔者罗列了八条理由,供有关部门参考。

 理由一  由药物灾难所催生

1957年,沙利度胺(反应停)在德国上市,随后又相继出现在英国、瑞典、瑞士等28个国家市场。该药的适应证为妊娠反应。由于缺乏严格的上市前药理实验,出现严重的致畸反应,在反应停销售的6年间,用药者出现大面积的“海豹肢”乃至于胎儿死亡。

FDA没有批准药理实验资料欠缺的反应停进入美国,从而避免了更多孕妇受到侵害,但还是对美国的药品管理起到了警示作用。美国国会对<联邦食品、药品、化妆品法>作了重大修改,通过了<科夫沃-哈里斯修正案>。这个“修正案”授权FDA全面加强对所有药品上市前的生产和销售管理,并全面实施<药品生产质量管理规范>。1963年,FDA正式发布<药品生产质量管理规范>。

 理由二  WHO颁布的“国际性规范”

1967年,在第二十届世界卫生大会期间,WHO组织起草GMP。1969年,世界卫生组织(WHO)公布了<药品生产质量规范>(WHO.TRS418.1969)。1992年,WHO对<药品生产质量管理规范>进行修订,同时公布<生物制品生产质量管理规范>。1997年,WHO将<药品生产质量管理规范>作为<国际药典>第二版的补充规定出版公布。2002年,WHO公布<无菌药品生产质量管理规范>。2009年,WHO公布修订的GMP2009版。

 理由三  向先行者学习

毋容置疑,GMP条款中融入了诸多科学的管理理念与现代化的管理手段,一些发达国家在我国之前已经开始实施。我们是在向先行者学习。除了FDA外,许多西方发达国家,如英国、意大利、奥地利、瑞士、瑞典、丹麦、挪威、冰岛、芬兰等,都在上世纪70年代就制定并推行了适合本国国情的GMP,从原料投入到成品出厂,从硬件到软件等环节,都提出了相当严格的标准。 

欧盟的的前身欧洲经济共同体早在1972年就颁布了该组织的第一部GMP,用于指导其成员国的药品生产。日本在1973年制定了GMP,1980年又制定了实施细则。我国台湾地区于1982年颁布的岛内GMP规定,5年内达不到标准,生产企业必须停产。日韩等国及我国台湾地区在实施GMP过程中,不仅对化学药品生产企业提出要求,对中药(汉药)也提出了规范要求。 

 理由四  药品进入国际市场的前提条件

WHO的<国际贸易中药品质量认证制度>明确规定:出口药品的生产企业必须提供有关生产和监控条件,说明生产系统按GMP的规定进行。达不到GMP相关要求,其药品就无法进入国际市场,这也成为大多数国家的共识。我国生产的药品长期无法在国家市场“露面”,与我们实施GMP相对迟缓不无关系。直至今天,我们的许多原料药只能以中间体的形式“出门”,制剂在国外市场上更是难觅踪影。可喜的是,近年来,随着我国GMP的强势推进,已经有越来越多的企业、品种经受了FDA、欧盟相关认证,越来越多的药品(包括原料药)得以走向世界。

 理由五  二十年探索之路

我国实施GMP,历尽二十多年的艰难探索,其间还经历了药品监管体制的几度变迁。1982年,中国医药工业公司参照一些国家的GMP,制定了<药品生产管理规范>,在一些企业试行。1984年,原国家医药管理局印发<药品生产质量管理规范>,在医药行业推行。在此基础上,1988年3月17日,原卫生部颁布GMP,并于1992年发布了“修订版”。1995年,原卫生部发出<关于开展药品认证工作的通知>。在原卫生部与原国家医药管理部门的推动下,截至1998年底,全国通过GMP认证的企业(车间)87家,主要是合资企业。

1998年,原国家药品监督管理局组织了GMP的修订工作。1999年6月18日,以局令第9号颁布<药品生产质量管理规范(1998年修订)>。1999年8月24日,关于实施<药品生产质量管理规范>有关规定的通知(国药管安[1999]261号)发布。通知提出:“将分剂型、分品种有步骤地组织实施GMP认证工作。为此决定:粉针剂(含冻干粉针剂)、大容量注射剂和基因工程产品生产应在2000年底前符合GMP要求,通过GMP认证;小容量注射剂生产应在2002年底前符合GMP要求,通过GMP认证。实施GMP认证工作将与<药品生产企业许可证>换证工作结合进行,在规定期限内,未取得<药品GMP证书>的企业,将不予换证。”

至此,我国实施GMP进程开始加速。至2000年底,共有713家企业通过认证,2001年底,有1001家通过认证,2002年底有1470家企业通过1998版GMP认证。二十年探索之路,终于逐步与国际接轨。

 理由六  纳入法制轨道

二十年的跋涉,GMP仍然未能修成正果。尽管相关部门做了一些推进工作,但毕竟缺少强制约束力。我国药品生产质量监管史上具有里程碑意义的大事,是2001年修订后<药品管理法>颁布施行。该法第九条明确规定:“药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的<药品生产质量管理规范>组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合<药品生产质量管理规范>的要求进行认证;对认证合格的,发给认证证书。”

尚方宝剑在手,强制推进启动。经过短暂的过渡期,2003年10月23日,原国家食品药品监督管理局发出<关于全面监督实施药品GMP认证有关问题的通告>:“2004年6月30日前,我国所有药品制剂和原料药的生产必须符合GMP要求。自2004年7月1日起,凡未取得相应剂型或类别<药品GMP证书>的药品制剂和原料药生产企业(或车间),一律停止其生产。”第一轮GMP依法认证工作于2004年底全面结束。尽管地区之间的GMP认证质量存在差异,但与此前相比,我国药品生产质量监管有了一个大的飞跃,这是谁也无法否定的。

法律可以不断完善,但关键的规定是不会朝令夕改的,比如GMP的依法施行问题。

 理由七  仍然在不断提升

作为强制性规定,GMP在我国实施已经超过3个周期(每个认证周期5年)。在此期间,GMP标准并不是一成不变。1998版出台的时候,<药品管理法>还未曾修订,GMP还处于“柔性”阶段,相关条款与国际标准差距还比较大。

自从实施GMP成为药品生产企业的法定义务之后,国家对GMP的具体内容进行了不间断的补充与完善,这些补充又不断掺和在认证的评价体系里。在完善标准过程中,还不断吸纳美国、欧盟、英国、日本等最新版本的GMP以及人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)的“原料药GMP”标准,终于在2011年3月出台了与国际全面接轨的中国GMP2010版。

对这个俗称“新版GMP”,国家同样采取了“依法推进”的强制措施。新版GMP与老版相比,标准要求上升了几个台阶,将国际最新的管理理念一股脑儿的贯穿其中,并且将2015年12月31日作为达到新版GMP要求的“关后门”时点。过了这个时点,如果还没有通过新版认证,就失去了继续生产相关药品的资格。于是,举国药企都轰轰烈烈地实施新版GMP,接受着一轮接一轮的认证检查,大多数企业的规范生产程度日益得到提高。

CFDA也在不断研究GMP的提升路径。随2010版发布的有无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂等5个附录。截至2017年3月13日,“生化药品附录”颁布,已经是第12个附录了。此前出台了放射性药品、中药饮片、医用氧、取样、计算机系统、确认与验证等6个附录。这些附录是2010版GMP的不断提升,其相关要求就是让中国制药全面走向世界的轨道,这些轨道在不断延伸中缩短着我们与世界的距离。

 理由八  还有比GMP更好的管理办法吗?

21世纪是质量的世纪。重视质量、发展质量、提升质量是企业发展进程中永恒的主题。中国再也不是那个封闭的国度,我们已经在全面开放的道路上阔步向前,这种势头谁也无法阻挡!

GMP已经成为国际医药贸易对药品生产质量的普遍要求,成为国际通用的药品生产质量管理必须遵循的准则。经历半个多世纪的实践,经历了无数的大大小小的药害事件,世界各国政府、管理机构、专家学者以及包括制药公司在内的整个行业,对GMP的认知已经趋向一致:实施趋于一致的GMP标准,实现严格的认证检查制度,将可以最大程度地降低由于生产环节不规范而带来的药品风险,并且还可以大大降低药品生产与贸易成本。将来期望的目标是:通过基本一致的GMP认证,同一品种规格的药品可以流行天下。

试想,在今天,还有比GMP更优的管理措施吗?

(作者单位:江苏省南通市食品药品监管局)