辅料监管走向悬念 各国药典协调进展缓慢

【本文摘要】 　欧洲委员会去年决定要对版图日渐扩大的欧盟制药行业进行一次长时间、全面的审视。欧盟制药行业今后将会受到怎样的监管？

欧洲委员会去年决定要对版图日渐扩大的欧盟制药行业进行一次长时间、全面的审视。欧盟制药行业今后将会受到怎样的监管？

随着欧洲委员会逐渐认识到全球化、欧盟内部市场的扩大以及科技进步等因素正在改变医药环境，围绕监管问题的大讨论也由此展开。

这些问题将会影响到制药行业的所有利益相关方。

在此前，国际药用辅料协会欧洲分会（IPEC-Europe）在法国戛纳举行的研讨会上，与会人员对欧洲的辅料监管环境进行了评价，讨论了假冒产品这一新问题及其他不断出现的挑战。

棘手的假冒产品

虽然在人们的印象中，制药行业的造假活动通常就是对制成药品进行非法仿制，但是现在，让人越来越感到担忧的一种可能是，一些假冒的原材料（包括辅料在内）可能也已经进入了供应链。

假冒辅料显然已经成为美国食品药品管理局（FDA）异常担忧的问题。FDA药品评价和研究中心的StevenWolfgang指出，近年来发生的一些案件（比如用蜜胺替代蛋白质和用二甘醇替代药用甘油）表明，商品化原料（并不一定是昂贵的药物）正在成为一些不法分子快速谋取暴利的目标。　　去年，FDA发布指南，建议在对甘油产品进行识别检测时增加一项专门的二甘醇含量试验。FDA现在还提出要求，当商家发运的甘油原料每次倒手之后，都要对它进行一次检测。

　Wolfgang证实说，供应链的完整性继续成为美国的一个热点话题。他特别提到了美国政府设立的“机构间针对进口品安全的工作组”，以及去年11月公布的一项行动计划，该计划呼吁采取重在预防的风险管理措施。让人感兴趣的是，这项行动计划提出了一些建议，其中包括对国外厂商推行认证体系，扩大实验室的检测能力，以及更多地利用电子跟踪和查询系统，所有这些建议都有可能会对辅料生产商带来压力。

世界卫生组织（WHO）也在通过其于2006年晚些时候设立的“国际药品打假工作小组（IMPACT）”，对付假冒产品问题。WHO的SabineKopp博士向IPEC-Europe以及它的姐妹组织国际药用辅料协会美国分会（IPEC-Americas）和日本药用辅料协会（JPEC）发出邀请函，邀请它们参与这项行动计划。

　　在法国戛纳举行的这次研讨会上，推出了有关“物料经销管理良好规范”（GDP）的文件“IPEC物料经销管理良好审计指南”，这一文件是由IPEC-Europe下属的GDP委员会编制的。该文件与2006年发布的“国际药用辅料协会GDP指导方针”（IPEC GDP Guide）结合在一起使用，将有助于对辅料供应链中的企业开展审计工作。IPEC-Europe还在与IPEC-Americas合作，为辅料大全文件制定原则，以作为辅料质量验证的指导方针的一部分内容。

辅料生产的GMP空间

在IPEC-Europe举办的这次研讨会上，还推出了它与IPEC-Americas和“药品质量集团”联合制定的新的“IPEC

GMP审计指南”，以便与它在2006年制定的GMP指导方针形成补充。这一文件的推出来得尤其及时，因为GMP已经成为欧洲的一项重大议题。辅料生产行业一直在观望欧洲委员会在经过多年的讨论之后，它将如何制定计划，对辅料生产实施GMP标准。

事实上，对某些辅料按照现行的监管办法实施GMP标准并不存在任何异议——欧洲议会早已经对此投票赞成。关键的问题是：哪些种类的辅料将被包含其中？辅料生产适用于什么样的GMP标准？去年就任欧洲药典委员会主席的Henk de Jong教授对与会者表示，对于这些问题，摆到桌面上讨论的有四项政策选择：一是通过立法，二是接纳指导方针，三是采取风险管理措施，四是通过行业自律。

就目前迹象来看，人们并不太支持通过立法对辅料生产进行约束。依据欧洲委员会下属药品委员会于2007年12月12日提出的建议，采取风险评价措施似乎更加受到人们的推崇。但是Henk de Jong强调，采取哪种做法目前取决于欧洲委员会企业与工业理事会主席GFCnter Verheugen。

虽然这一消息对辅料供应商和用户来说备受鼓舞，但Henk de Jong告诫说，IPEC有必要留意这一过程，如果事情并不像所预计的那样推进，它将会作出反应。

主文件系统的扩大

在IPEC-Europe的议事日程上，另外一项比较紧迫的立法议题就是为辅料设立欧洲主文件系统。考虑到主文件系统仅限于那些非生物类的原料药，因此，这种迫切性显而易见。

瑞典Novozymes Biopharma公司的Kate Denton在IPEC-Europe监管事务委员会任职，她表示，由于这种局限性，生产厂家缺乏动力将新型辅料推向市场，而对那些投资开发新型辅料的公司来说，它们也将面临知识产权问题。

与美国和日本的情况不同的是，在欧洲，开发商无法向监管部门提交新型辅料文件，以便供那些希望使用这种辅料的制药公司参考。相反，开发商不得不向它的客户通报有效的知识产权信息，并且必须与销售许可申请一起提交这些信息。如此一来，通过专利来保护新型辅料也就成为一句空话。

　　而对原料药来说，这种保护程序已为大家普遍接受。按照这种程序，仿制药企业在为它们的产品采购原料时，可以参见销售申请中的主文件。原料药生产商的工艺和生产措施仍然是保密的。这种做法也防止了重复性工作，因为它避免了重复评估，为辅料供应商、制药公司和监管部门减轻了管理压力。

　　IPEC-Europe已经亮出了它的立场，它正在游说欧洲委员会将主文件系统延伸到辅料这一做法列入它的议事日程。令人鼓舞的迹象是，这种情况有可能会发生，因为欧洲委员会已经在其咨询文件《欧洲人用药品的未来》中发出信号表示，有必要对主文件系统进行评价。

　　谨慎看待REACH

　　作为欧盟出台的一项里程碑式的新法规，REACH法规（关于化学品注册、评估、许可和限制）在过去几年里引起了广泛的争议和争论，并且导致了政策的重大调整。实际上，这项法规将举证责任（即表明用于医药产品中的物质是安全的）落在了生产厂家而不是监管部门的头上。

虽然REACH法规覆盖了所有年生产量或进口量超过1吨的化学产品，但是，医药产品只要符合欧盟2001年发布的人用药品法案（Directive 2001/83/EC）的使用规定，它们就可以免受这一法规的约束。

　　但是，该法规中的一个关键要素将使制药公司无法忽视。法规要求，任何既用于其它用途又用于制药产品中的物质都必须在今年进行预登记，并在2010~2018年之间进行全面登记，而后者将取决于它们每年在欧盟的生产吨数或进口到欧盟的吨数。

　　道康宁法国公司的Sylvie Thevenet对参加IPEC-Europe研讨会的人员表示，预登记必须在2008年12月1日之前完成，这样才能让化学物质在这之后继续留在市场上销售，如果到了那个时候它们还没有进行登记，那么，这些化学物质就必须在12月接受全面登记的过程，否则将被撤离市场。

　　没有进行预登记或登记有可能会影响到原料供应的连续性。制药公司应该考虑是否预先登记化学物质（如果它们的供应商不打算这样做的话），确保让非欧洲地区的供应商了解REACH法规，并且在供应商要求获取使用信息时，提供给它们。

　　协调一致还须努力

　　刚刚当选IPEC Americas主席的辉瑞全球生产公司的Janeen Skutnik也在本次IPEC Europe大会上发言，她着重阐述了美国、欧洲以及日本药典在协调一致性上进展缓慢。她大胆地发问：现在是不是已经到了覆盖整个过程，从而让欧洲、美国和日本药典之间的专著相互认可的时候？

　　Skutnik表示，如果三地达成以下共识：三地的药典都来自有效的过程，任何一地药典中的专著无须额外的资料文件、变通或验证就能够得到引用和采纳，那么，这将最大限度地减少生产厂家和监管部门所动用的资源，减少非增值性检测活动的开展。

由于缺乏协调的一致性而开展的重复性试验并不会给病人带来好处，既浪费时间和资源，又会产生环境问题：双重和多重试验需要的大量溶剂被丢弃。

　　正是由于认识到要实现这种药典一致性的革命性目标还有相当长一段路要走，Skutnik指出，可以通过渐进方式加速这一过程，比如制定预期的工作计划，由三地药典机构参与起草药典专著和新的章节。

研讨会显然表明，欧盟对于药用辅料的监管正处于不断的变化之中。会议还透露出了一些乐观的气氛，那就是，通过行业、监管部门以及其它利益相关方之间的合作，辅料供应商 和用户面临的经营环境还是有可能得到改善的

来源：医药经济报