1.药品名称

2.证明性文件

3.立题目的与依据

4.对主要研究结果的总结及评价

5.药品说明书、起草说明及相关参考文献

6.包装、标签设计样稿

1.药品名称

1.药品名称

2.证明性文件

2.证明性文件

2.1注册分类1、2、3类证明性文件

2.1注册分类4类证明性文件

2.2注册分类5.1类证明性文件

2.2注册分类5.2类证明性文件

3.立题目的与依据

3.立题目的与依据

4.自评估报告

4.自评估报告

5.上市许可人信息

5.上市许可人信息

6.原研药品信息

6.原研药品信息

7.药品说明书、起草说明及相关参考文献

7.药品说明书、起草说明及相关参考文献

8.包装、标签设计样稿

8.包装、标签设计样稿

3.2.S.1   基本信息

固体制剂的原料药,应尽量明确其BCS分类。

3.2.S.2.1/P.3.1生产商

提供生产商、生产场所地址

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　生产场所地址具体到厂房/车间、生产线;　　　

3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制

以注册批为代表

以注册批为代表

提供生产设备信息

同原要求

拟定大生产批量的范围

拟定大生产批量的范围

3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制

以注册批为代表

以注册批为代表

提供生产设备信息

同原要求

拟定大生产规模:不得超过注册生产规模的10倍

拟定大生产规模及依据

3.2.S.2.3 物料控制

提供物料质控信息,明确引用标准,或提供内控标准,提供必要的方法学验证资料。
关键的起始原料提供其制备工艺

同原要求

3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工艺步骤)及其工艺参数控制范围。
列出已分离的中间体的质量控制标准,包括项目、方法和限度,并提供必要的方法学验证资料。

同原要求

3.2.S.2.5/3.2.P.3.5工艺验证

1)无菌原料药/制剂(或特殊工艺制剂)提供工艺验证方案和验证报告。其他原料药/制剂:可仅提供工艺验证方案。

2)其他原料药/制剂:提供批生产记录样稿,

同原要求

3.2.S.2.6 生产工艺的开发

提供详细的研究资料(包括研究方法、研究结果和研究结论)以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。

同原要求

3.2.S.3.特性鉴定

如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。

同原要求

提供详细的理化性质信息

同原要求

3.2.P.2产品开发

同原要求

3.2.P.2.2制剂研究

与对照药品对比研究

与原研药品对比研究

3.2.P.2.3生产工艺的开发

3.2.P.2.4包装材料/容器

在常规制剂稳定性考察基础上,需考虑必要的相容性研究

提供相容性研究资料

3.2.P.3.6临床/BE样品的生产情况

3.2.P.4原辅料的控制

无

无

3.2.S.4/P.5制质量控制

提供质量标准中各项目的具体检测方法。

同原要求

3.2.S.4.4 批检验报告

不少于三批的COA

不少于三批的COA

3.2.P.5.4 批检验报告

不少于三批的COA

不少于三批的COA

3.2.S.3.2杂质谱分析

列明产品中可能含有的杂质(包括有机杂质,无机杂质,残留溶剂和催化剂),分析杂质的来源(合成原料带入的,生产过程中产生的副产物或者是降解产生的),并提供控制限度。

同原要求

3.2.P.5.5 杂质谱分析

列明产品中可能含有的杂质,分析杂质的来源,提供控制限度。

同原要求

3.2.S.4.5质量标准制定依据

说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。
如和已上市产品进行了质量对比研究,提供相关研究资料及结果。

说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。　　　　　　　　如果国内外药典已收载,一并进行质量标准的比较　

3.2.P.5.6质量标准制定依据

说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

　说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。　　　　　　　如果国内外药典已收载,一并进行质量标准比较。　　　　　　　　　　　　　　　　　　与原研药品进行质量对比研究,提供相关研究资料及结果。

3.2.S.5/P.6对照品

如果使用了药典对照品,应说明来源并提供说明书和批号。
 如果使用了自制对照品,应提供详细的含量和纯度标定过程。

同原要求

稳定性3.2.S.7/3.2.P.7

原料相关要求同制剂(加速+长期6个月可申报)

同原要求,但未明确稳定性时间要求

样品要求:中试或中试以上规模

未体现样品批量大小

影响因素条件:光照4500Lux;高温60℃;高湿90%RH

光照1.2*106Lux?hr、200w?hr/m2;高温高于加速温度10℃以上;高湿75%或更高

3.2.S.1   基本信息

应同4、5.1类要求,在制剂产品开发项下已做要求

3.2.S.2.1/P.3.1生产商

提供生产商、生产场所地址

1)生产场所地址具体到厂房/车间、生产线;2)与申请表、证明文件、生产现场检查报告中的地址与生产线完全一致

3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制

以注册批为代表

以生产的最大批量为例。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

提供生产设备信息

新增:1)提供实际生产线的主要生产设备的相关信息,并说明与现有最大的生产批量的匹配性。2)如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致,应提供相应的放大研究的试验和文献依据,以证明在实际生产线上能按照空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的原料药

拟定大生产批量的范围

拟定的大生产的批量范围如超出了目前生产的最大批量,应提供充分的放大研究的依据。

3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制

以注册批为代表

以生产的最大批量为例。

提供生产设备信息

提供实际生产线的主要生产设备的相关信息,并说明与现有最大的生产批量的匹配性。

拟定大生产规模:不得超过注册生产规模的10倍

如拟定的大生产的批量范围超出了研究开发过程中的最大生产批量(包括临床试验/BE试验样品的批量),应提供充分的放大研究与验证的依据。

3.2.S.2.3 物料控制

提供物料质控信息,明确引用标准,或提供内控标准,提供必要的方法学验证资料。
关键的起始原料提供其制备工艺

提供起始原料选择依据,对终产品质量有明显影响的关键步骤均应纳入本品的生产工艺中。起始原料选择应符合ICH Q11及欧盟的相关技术要求。
 外购起始原料需提供生产商出具的制备工艺,需对其杂质进行全面的分析和控制,明确可能对后续反应影响的杂质或可能引入终产品的杂质,采用分析方法进行控制,提供数批外购起始原料的质检报告与相关图谱等。
 制定起始原料药的内控标准,说明内控标准(尤其是杂质限度与含量)制定依据。
 外购关键起始原料应制定供应商审计计划,提供审计报告。

3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工艺步骤)及其工艺参数控制范围。
列出已分离的中间体的质量控制标准,包括项目、方法和限度,并提供必要的方法学验证资料。

1)提供详细研究方法、研究结果和研究结论资料,以充分证明关键工艺步骤及工艺参数控制范围的合理性。2)明确关键中间体的主要质控方法(如杂质控制方法)应提供方法学验证资料。3)明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法、限度、数批样品的检测结果与图谱。若涉及引入新手性中心的反应,应详细提供异构体杂质的分析方法与控制策略。

3.2.S.2.5/3.2.P.3.5工艺验证

1)无菌原料药/制剂(或特殊工艺制剂)提供工艺验证方案和验证报告。其他原料药/制剂:可仅提供工艺验证方案。　

2)其他原料药/制剂:提供批生产记录样稿,

1)无菌工艺步骤提供验证报告,且必需在实际生产线上进行;非无菌工艺步骤和其他原料药可仅提供工艺验证方案

2)所有原料药/制剂均应提供空白的批生产记录样稿。该样稿应是针对本品的实际生产线按照申报的工艺进行的操作规程,应与今后正常生产本品的SOP保持一致。

3.2.S.2.6 生产工艺的开发

提供详细的研究资料(包括研究方法、研究结果和研究结论)以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。

说明在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究。资料应能充分证明申报的工艺有充足的研究与放大的数据支持,保证现有的申报工艺的规模、物料控制、操作流程及主要设备均已基本与大生产一致,已生产的批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性,进而证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

汇总工艺开发过程中从小试-中试-生产的生产工艺主要变化

不同批次不同的生产工艺应注明工艺编号　

如与进行过临床试验的制剂关联申报,且临床试验用样品采用的原料药是在本条生产线上按照申报的工艺生产的,则应提供该批样品的批生产记录和自检报告的复印件。

3.2.S.3.特性鉴定

如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。

如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂,也应采用合适的分析手段予以确证。

提供详细的理化性质信息

1)提供本品的主要理化性质实测数据与文献数据的比较表
2)提供晶型研究的详细资料,以证明与原研品及自身批间的晶型一致性。如与原研品不一致的晶型,应有充分的依据

3.2.P.2产品开发

1)说明产品开发目标,原研药上市情况及质量概况;2)对原料药BCS分类分析

3.2.P.2.2制剂研究

与对照药品对比研究

与原研药品对比研究

3.2.P.2.3生产工艺的开发

资料应能充分证明申报的工艺有充足的研究与放大的数据支持,保证现有的申报工艺的规模、物料控制、操作流程及主要设备均已基本与大生产一致,已生产的批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性,进而证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性。

多批次的生产工艺如不一致,应注明各工艺的编号

3.2.P.2.4包装材料/容器

在常规制剂稳定性考察基础上,需考虑必要的相容性研究

详细提供相容性研究资料,如未进行包材相容性研究,应说明理由,并提供充分的文献依据。

3.2.P.3.6临床/BE样品的生产情况

提供临床试验/BE试验样品的批生产记录和自检报告的复印件,包括相应的图谱。

3.2.P.4原辅料的控制

无

需提供是否有BSE/TSE风险的声明。

3.2.S.4/P.5制质量控制

提供质量标准中各项目的具体检测方法。

证明仿制品的质量与已上市原研药的质量是一致的

与其他药典(如CP、BP、USP等)进行比较

如所用方法与药典不同,提供详细的不同分析方法比较研究的数据与图谱等,以充分证明所用方法的合理性与可行性

有关物质分析方法的验证应采用拟控制的杂质的对照品与供试品进行验证,以充分证明该分析方法确实能有效地检出相应的杂质。

3.2.S.4.4 批检验报告

不少于三批的COA

不少于三批连续生产的验证批或生产批COA

3.2.P.5.4 批检验报告

不少于三批的COA

1)不少于三批连续生产的验证批或生产批COA
2)提供临床试验/BE试验样品的COA。

3.2.S.3.2杂质谱分析

列明产品中可能含有的杂质(包括有机杂质,无机杂质,残留溶剂和催化剂),分析杂质的来源(合成原料带入的,生产过程中产生的副产物或者是降解产生的),并提供控制限度。

结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺(中间体、副产物)、结构特点与降解途径等,对可能存在的杂质(包括工艺杂质与降解产物)进行全面的分析和研究,包括有机杂质,无机杂质,残留溶剂和金属杂质等,分析杂质的来源(合成原料引入的,生产过程中产生的副产物,贮藏、使用过程降解产生的,或者其他途径引入的,如,水、空气、设备等)和类别(有机杂质,无机杂质,残留溶剂和金属杂质等),明确杂质的类别(一般毒性杂质或者是特殊毒性杂质等),说明杂质的去向,如何控制。
应提供对本品的降解途径与降解产物进行系统研究的详细的试验资料和充分的文献资料,明确本品可能的降解途径与降解产物。
结合起始原料和本品的制备工艺,详细提供对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析、研究和控制的资料,并参考ICH M7指导原则的要求,制定合理的控制策略,必要时订入本品的质量标准中

3.2.P.5.5 杂质谱分析

列明产品中可能含有的杂质,分析杂质的来源,提供控制限度。

各杂质在最终质量标准中是否进行控制以及控制限度,并提供充分依据。
提供详细的降解途径与降解产物研究资料与图谱。应在对原料药的降解途径与降解产物有充分了解的基础上,进行系统的降解途径与降解产物研究,明确说明本品的降解途径与降解产物。

3.2.S.4.5质量标准制定依据

说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。
 如和已上市产品进行了质量对比研究,提供相关研究资料及结果。

1)提供充分的依据(包括是否符合我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典的要求、与原研药质量对比研究的结果等),证明质量标准制定的合理性。说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。
2)提供三批本品与多批已上市原料药(如可能,应为原研发厂生产的原料药)的质量对比研究的资料及结果,以充分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的

3)提供三批本品与多批已上市原研发厂生产的原料药(注:若不能获得原研厂生产的原料药,可提供与原研制剂的杂质谱比较研究资料作参考。)、多批已上市原料药杂质谱比较研究的数据。

4)超出鉴定限度的杂质,按照国内外相关指导原则要求作进一步的研究(包括该杂质的结构确证研究、安全性研究等),并结合与原研厂产品杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求,在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度。详细提供以上研究的资料与图谱等。

3.2.P.5.6质量标准制定依据

说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

1)同原料药要求
2)提供提供三批本品与多批原研药进行的质量对比研究的资料及结果,以充分证明仿制品的质量与原研药的质量是一致的。详细提供三批本品与多批原研药杂质比较研究的资料及图谱。

3)同原料药第4)条技术要求

3.2.S.5/P.6对照品

如果使用了药典对照品,应说明来源并提供说明书和批号。
如果使用了自制对照品,应提供详细的含量和纯度标定过程。

提供使用的所有对照品(包括主成分对照品和杂质对照品)的相关资料。
对于药典对照品,应提供购买的证明资料、样品照片、标签复印件,并明确来源、批号、纯度等信息。
对于其他来源的外购对照品或者自制对照品,应提供相应的来源证明材料(或制备工艺、检验报告)、结构确证资料、质量标准、含量和纯度标定过程等。

稳定性3.2.S.7/3.2.P.7

原料相关要求同制剂(加速+长期6个月可申报)

加速6个月+长期12个月可申报

样品要求:中试或中试以上规模

中试或中试以上规模

1)稳定性样品生产设备的操作原理与材质、原辅材料的质控要求、工艺及流程等均应与商业化生产一致,且批量至少为商业化生产规模的十分之一。

2)与原研产品及药典收载的同品种的要求进行比较,仿制药的稳定性不得更差

3)加速与长期留样时样品放置的具体地点及恒温柜编号、各时间点质量考察用样品的具体数量等

4)详细提供对长期留样稳定性考察中出现的质量标准中未控制的超过鉴定限度的杂质所作的进一步研究(包括该杂质的结构确证研究、安全性研究等)的资料与图谱等,并提供该杂质限度确定的充分依据(如与原研厂近效期产品的杂质谱对比研究资料、该杂质的动物与人体安全性研究资料及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求等)

影响因素条件:光照4500Lux;高温60℃;高湿90%RH

光照4500Lux;高温60℃;高湿90%RH